Пороги дискавери 3: Доступ с вашего IP-адреса временно ограничен — Авито

Пороги, подножки, ступени для Land Rover Discovery 3

Сегодня практически у каждого есть машина, у кого-то красивая, респектабельная и не реально дорогая, а у кого-то обычная и недорогая. Эта статья в основном, предназначена для состоятельных людей с дорогими машинами, но если ты начинающий предприниматель и планируешь в будущем купить себе солидную машину, то обязательно прочти эту заметку.

Давайте рассмотрим автомобили марки Land Rover Discovery 3 (Ленд Ровер Дискавери 3), а точнее одну не из мало важных деталей – пороги. Но первый вопрос, на который нам нужно ответить – зачем нужны эти пороги, и что это вообще такое?

В начале пороги служили помощниками для водителей, с помощью них и домкрата поднимались неисправные машины. Сегодня — это дополнение служит подставкой, именуемой как подножка, которая помогает водителю или пассажирам удобно взбираться в салон автомобиля. Помимо этого пороги отлично защищают машину от веток, высоких бордюров, грязи и др.

Хватит истории, давайте вернемся в настоящее, и рассмотрим насущные проблемы. Многие владельцы автомобилей марки Land Rover Discovery 3 задаются вопросом, — где и какие купить пороги для Land Rover Discovery 3? Чтобы Вас не обманули и не ввели в заблуждение, ниже приведены примеры и характеристики некоторых порогов для Land Rover Discovery 3.

Пороги с резиновой накладкой для Land Rover Discovery 3 (A09003)

A09003 – это качественные пороги для Land Rover Discovery 3 с накладкой из резино-пластика, для них характерна очень удобная ступенька, которая значительно отличается размером и качеством от привычных оригинальных порогов. Данные пороги очень популярны у любителей внедорожников и охарактеризовали себя, как очень надежные, и соответствующие всем стандартам пороги. Также, они включают в себя функции современной подножки.

Пороги оригинальные, декоративные «труба нержавейка» для Land Rover Discovery 3

Данные пороги для Land Rover Discovery 3 предназначены для настоящих любителей экстрима! Если Вы обожаете путешествовать, и Ваш внедорожник, в прямом смысле прошел огонь, воду и медные трубы, то эти пороги именно для Вашего автомобиля. Автолюбители прозвали их — “труба нержавейка”, потому что пороги сделаны из полированной нержавеющей трубчатой стали. Они монтируются на штатные пороги, с целью их защиты. Пороги “труба нержавейка” добавят Вашему автомобилю изюминку и солидности.

Если Вы уже выбрали и хотите купить пороги для Land Rover Discovery 3, наша компания с радостью поможет Вам, а если Вы еще сомневаетесь, то наши специалисты проконсультируют Вас, помогут с выбором и установят пороги на Ваш автомобиль.

Пороги c логотипом Discovery на Land Rover (Ленд Ровер) Discovery III IV

Пороги подножки ступени боковые обвес на Land Rover Discovery III IV поколения

БЕСПЛАТНАЯ ДОСТАВКА ПО МОСКВЕ, ЗЕЛЕНОГРАДУ И БЛИЖНЕМУ ПОДМОСКОВЬЮ!!! СТОИМОСТЬ УСТАНОВКИ КОМПЛЕКТА ПОДНОЖЕК НА АВТОМОБИЛЬ — ВСЕГО 4000 РУБ!

Выделите свой автомобиль в общем потоке!!!

Обвес тюнинг Land Rover Discovery

Вы находитесь в разделе каталога S-line.msk.ru, в котором вы можете подобрать, записаться на установку к нам в техцентр, заказать бесплатную доставку и купить такие запчасти для иномарок, как пороги для внедорожников Land Rover Discovery III, IV (Ленд Ровер Дискавери). Мы постарались отобрать для Вас только самые лучшие варианты от проверенных производителей. В ассортименте обвес, защита кузовного порога, порог площадка, ступеньки боковые и подножка боковая. Все представленные изделия производятся из высококачественных материалов, которые сохраняют свой изначальный вид на протяжении долгого времени, а также придают индивидуальность и безупречный внешний вид Вашему автомобилю Land Rover. Тюнинг авто и автоаксессуары — наша специализация. Наш интернет магазин стремится удовлетворить даже самых требовательных клиентов, которые хотят купить действительно качественный товар и по низким ценам. Выбор за Вами!!!

Подножки боковые Noble AGT4X4 на Land Rover Discovery III IV

Noble AGT4X4 Ruian Noble Auto Accessories Co. , Ltd – китайская компания, которая специализируется на производстве элементов тюнинга для автомобилей. Компания была основана в 2003 году в местечке Ruian в китайской провинции Zhejiang. Вся продукция бренда Noble AGT4X4 выпускается на современном оборудовании с использованием новейших технологий и отличается оригинальным стильным дизайном, безупречным качеством и привлекательной ценой. Соответствие качества запчастей высоким мировым стандартам подтверждено сертификатами ISO/TS 16949:9000.

Запчасти для иномарок

Пороги из усиленного алюминиевого профиля, верхняя часть порога изготовлена из полированной нержавеющей стали с пластмассовыми накладками, специальное антискользящее покрытие. Гравировка модели автомобиля, надпись «Discovery» в средней части боковой подножки, подчеркнет индивидуальность изделия и статус владельца!

Внешний тюнинг Вашего автомобиля Land Rover Discovery III IV

Интернет магазин

Запчасти

Мы уверены, что сможем предложить достойное Вас высокое качество обслуживания!Звоните 8(495)772-58-01 мы профессионально подберём пороги, подножки, ступени для Вашего автомобиля Land Rover Discovery III, IV и квалифицированно установим эти автоаксессуары в нашем сертифицированном техцентре. Гарантия на все виды работ!
Мы ждём Вашего звонка!!!
УДАЧИ ВАМ НА ДОРОГЕ!!!

Накладки на пороги для Land Rover Discovery 3/4 Premium

Накладки на пороги для Land Rover Discovery 3/4 Premium

Накладки на пороги ПРЕМИУМ-класса для автомобиля Land Rover Discovery 3/4

Особенностями данных накладок класса Премиум является повышенная толщина стали — 0,8 ММ, сочетание глянцевой и матовой обработки поверхности накладок!

Выглядят на автомобиле очень эффектно!

Накладки на пороги большинство автолюбителей незаслуженно считают всего лишь элементом декоративного тюнинга.

Но помимо эстетической функции, они имеют важное практическое назначение!

Накладки на пороги так же являются защитой порогов вашего автомобиля от царапин обуви и других предметов.

Не ржавеют — наиболее важная особенность этих накладок из нержавеющей стали.

Накладки на пороги не только защитят ваш автомобиль от царапин, но также могут быть украшением для интерьера вашего автомобиля.

Этот комплект накладок на пороги очень прост в установке и демонтаже, пластины крепятся при помощи 3M скотча.

Накладки на внутренние пороги для надежно защищают лакокрасочное покрытие порогов от механических повреждений, возникающих при посадке и высадке пассажиров: достаточно нескольких песчинок на подошве, чтобы на покрытии появились глубокие царапины.

Накладки на пороги изготовлены из нержавеющей стали.

Выполнены с инженерной точностью, с учетом особенностей конкретной модели автомобиля, легко монтируются без каких-либо доработок.

Придадут Вашему автомобилю стильный и современный вид, выделят его из множества подобных.

Накладки на пороги, как и прочие фирменные аксессуары придадут Вашему автомобилю индивидуальность и особенный вид.

Высоколегированная нержавеющая сталь толщиной 0,8 мм.

Надпись на передних и задних накладках наносится методом шлифования.

Поверхность комбинированная (глянцево-матовая).

Двухсторонний скотч 3M VHB 4910 (Германия).

Простая и легкая установка.

Двусоставная коробка желтого цвета.

В комплекте: 4 накладки.

Инструкция по установке:

A. Поверхность порога должна быть чистой и сухой. Это важно.

Рекомендуется перед наклеиванием накладок обезжирить поверхность. Дождитесь полного высыхания порогов Ваше автомобиля перед тем, как начать приклеивать накладки.

Б. Снимите пленку со скотча и приложите накладку на порог, плотно прижмите и держите 10 секунд.

В. Дождитесь полного высыхания клея скотча в течении 24 часов, вода не должна попадать на пороги 24 часа с момента установки.

Сделайте заказ прямо сейчас!

Пороги | Ленд Ровер Дискавери 2004-2016 | Original Style VPLAP0035

В интернет-магазине «AVTO ID» вы сможете по низким ценам купить оригинальные пороги Land Rover Discovery 2004-. Чтобы сориентироваться в большом выборе боковых подножек, предлагаемых компанией, воспользуйтесь возможностями фильтра или поиском по каталогу. Также вы можете обратиться за помощью к специалистам компании c вопросом о доставке и оплате по бесплатному номеру +7 (800) 2222 860.

Основная причина установки, именно штатных порогов, безусловно, привлекательный внешний вид. Ни один вариант подножек не сможет обеспечить сохранность индивидуального дизайна каждой модели и подчеркнуть ее стиль. Не малую роль играет и защитная функция. Ведь благодаря типу крепления оригинальных порогов, в период всей эксплуатации, заводской порог автомобиля будет защищен от сколов и царапин, а благодаря расширению на местах крепления к крыльям, отпадет необходимость установки брызговиков. Базовая комплектация порогов включает в себя весь необходимый комплект крепежа. Установка порогов OEM не требует доработок и сверлений кузова, так как разрабатывается индивидуально для каждой модели автомобиля. 

Интернет магазин «AVTO ID» предлагает широкий выбор вариантов оплаты, благодаря развитой партнерской сети. Помимо оплаты товара в офисе продаж компании, мы предлагаем следующие варианты:

• Онлайн оплата на сайте: оплата осуществляется через систему ROBOKASSA, которая предлагает более 100 вариантов оплаты, в том числе: мобильный банк, электронные кошельки, смс оплата и др.
• Оплата при получении: на сегодняшний день есть возможность оплачивать товары при получении, в терминалах ТК СДЭК, ТК КИТ. Почта России взимает дополнительную комиссию 2.5% от общей суммы заказа.
• Безналичный расчет: юридические лица Без НДС с НДС 18%
• Перевод на банковскую карту: вариант оплаты на карту Сбербанк России или Альфа-Банк просьба учитывать за перевод.
• Банковский перевод: Western Union, Блиц Перевод, Колибри сроки обработки переводов могут достигать от 2-3 дней.

Вы можете оформить любую форму заказа на сайте и дождаться звонка нашего специалиста, и он обязательно ответит Вам на любой вопрос. Так же для вас всегда работает бесплатный номер 8 (800) 22-22-860.

Установка порогов на Дискавери 3/4 в Москве

Среди всех внедорожников всегда выделялись модели Land Rover Discovery 3/4 своим качеством сборки, дизайном салона и окраской кузова. Но при этом в базовый комплект поставки не входили некоторые комплектующие, которые могли бы сделать автомобиль еще более привлекательным – пороги и накладки на пороги Land Rover Discovery.

Как известно, пороги являются важным конструктивным элементом любого внедорожника, поэтому к их выбору и установке необходимо подходить с особым вниманием. Пороги позволяют быстро и комфортно попасть в автомобиль такого типа. Конечно же, можно сесть в салон без помощи порогов, но в этом случае это будет, мягко говоря, неудобно и кроме этого, вместе с обувью внутрь машины будет попадать грязь или снег.

Боковые пороги Дискавери могут отличаться своим дизайном и конструктивными особенностями. Установка порогов на Ленд Ровер Дискавери 3 и Дискавери 4 работа не слишком сложная, но ее лучше доверить специалистам, так как только они способны сделать все аккуратно и красиво. Обратившись в наш автотехцентр LiderMotors вы можете быть уверены, что подножки декоративные для вашей машины будут установлены быстро и качественно. Кроме эстетических функций боковые пороги Дискавери выполняют еще и техническую задачу, защищая кузов от боковых столкновений. Подножки на Дискавери крепятся со стороны днища к корпусу автомобиля.

Где купить пороги и накладки на пороги Land Rover Discovery?

У нас вы сможете найти большой выбор порогов и накладки на них. При этом все элементы будут быстро установлены на месте, что позволит сэкономить вам время и деньги. Красивая защита боковых порогов Discovery 3, 4 способна украсить внедорожник, придав ему свои, особенные черты. Накладки на пороги Land Rover Discovery рифлёного типа придают автомобилю элементы мужественности и брутальности.

Коэффициент ложного обнаружения | Общественное здравоохранение Колумбии

Обзор

На этой странице кратко описывается частота ложного обнаружения (FDR) и приводится аннотированный список ресурсов.

Описание

При анализе результатов полногеномных исследований часто одновременно проводятся тысячи проверок гипотез. Использование традиционного метода Бонферрони для исправления множественных сравнений слишком консервативно, поскольку защита от ложных срабатываний приведет ко многим упущенным результатам.Чтобы иметь возможность идентифицировать как можно больше значимых сравнений, сохраняя при этом низкий уровень ложных срабатываний, используется коэффициент ложного обнаружения (FDR) и его аналог — q-значение.

Определение проблемы
При проведении проверки гипотез, например, чтобы увидеть, сильно ли различаются два средних, мы вычисляем p-значение, которое представляет собой вероятность получения тестовой статистики, которая является такой же или более экстремальной, чем наблюдаемая. при условии, что нулевая гипотеза верна.Например, если бы у нас было значение p 0,03, это означало бы, что если наша нулевая гипотеза верна, вероятность получения наблюдаемой нами тестовой статистики составляет 3% или более экстремальную. Поскольку это малая вероятность, мы отвергаем нулевую гипотезу и говорим, что средние значения существенно различаются. Обычно мы стараемся, чтобы эта вероятность не превышала 5%. Когда мы устанавливаем альфа равным 0,05, мы говорим, что хотим, чтобы вероятность того, что нулевой результат будет назван значимым, была меньше 5%. Другими словами, мы хотим, чтобы вероятность ошибки типа I или ложного срабатывания была менее 5%.

Когда мы проводим несколько сравнений (я назову каждый тест «функцией»), у нас повышается вероятность ложных срабатываний. Чем больше у вас возможностей, тем выше шансы, что нулевой объект будет назван значимым. Частота ложных срабатываний (FPR) или частота ошибок сравнения (PCER) — это ожидаемое количество ложных срабатываний из всех проведенных тестов гипотез. Таким образом, если мы контролируем FPR при альфа 0,05, мы гарантируем, что процент ложных срабатываний (нулевые характеристики, называемые значимыми) из всех тестов гипотез составляет 5% или меньше.Этот метод создает проблемы, когда мы проводим большое количество проверок гипотез. Например, если мы проводили общегеномное исследование, изучающее дифференциальную экспрессию генов между опухолевой тканью и здоровой тканью, и мы тестировали 1000 генов и контролировали FPR, в среднем 50 действительно нулевых генов будут названы значимыми. Этот метод слишком либерален, так как мы не хотим иметь такое количество ложных срабатываний.

Как правило, процедуры множественного сравнения вместо этого управляют коэффициентом ошибок на уровне семьи (FWER), который представляет собой вероятность получения одного или нескольких ложных срабатываний из всех проведенных проверок гипотез.Часто используемая коррекция Бонферрони управляет FWER. Если мы проверяем каждую гипотезу на уровне значимости (альфа / количество проверок гипотез), мы гарантируем, что вероятность получения одного или нескольких ложных срабатываний меньше альфа. Таким образом, если бы альфа была 0,05 и мы тестировали наши 1000 генов, мы бы тестировали каждое значение p на уровне значимости 0,00005, чтобы гарантировать, что вероятность получения одного или нескольких ложных срабатываний составляет 5% или меньше. Однако защита от одного ложноположительного результата может быть слишком строгой для полногеномных исследований и может привести ко многим упущенным результатам, особенно если мы ожидаем, что будет много истинных положительных результатов.

Контроль частоты ложных срабатываний (FDR) — это способ идентифицировать как можно больше важных характеристик при относительно низкой доле ложных срабатываний.

Шаги для контроля уровня ложного обнаружения:

E [V⁄R]

• Рассчитайте p-значения для каждой проверки гипотезы и упорядочите их (от наименьшего к наибольшему, P (мин) …… .P (макс))

• Для i-го упорядоченного значения p проверьте, выполняется ли следующее:

P (i) ≤ α × i / m

Если верно, то значимо

* Ограничение: если частота ошибок (α) очень большой может привести к увеличению числа ложных срабатываний среди значимых результатов

Коэффициент ложного обнаружения (FDR)

FDR — это коэффициент, при котором функции, называемые значимыми, действительно являются нулевыми.
FDR = ожидаемый (# ложных прогнозов / # общих прогнозов)

FDR — это частота, при которой признаки, называемые значимыми, действительно являются нулевыми. FDR, равный 5%, означает, что среди всех функций, называемых значительными, 5% из них действительно нулевые. Так же, как мы устанавливаем альфа в качестве порога для значения p для управления FPR, мы также можем установить порог для значения q, которое является аналогом FDR значения p. Порог p-значения (альфа) 0,05 дает FPR 5% среди всех действительно нулевых функций. Пороговое значение q, равное 0.05 дает FDR 5% среди всех функций, которые называются значительными. Q-значение — это ожидаемая доля ложных срабатываний среди всех характеристик как экстремальных или более экстремальных, чем наблюдаемая.

В нашем исследовании 1000 генов, скажем, ген Y имел значение p, равное 0,00005, и значение q, равное 0,03. Вероятность того, что тестовая статистика недифференциально экспрессируемого гена будет такой же или более экстремальной, как тестовая статистика для гена Y равна 0,00005. Однако статистика теста гена Y может быть очень экстремальной, и, возможно, эта статистика теста маловероятна для дифференциально экспрессируемого гена.Вполне возможно, что действительно существуют дифференциально экспрессируемые гены со статистикой теста менее экстремальной, чем у гена Y. Использование q-значения 0,03 позволяет нам сказать, что 3% генов являются или более экстремальными (т. Е. Гены с более низким p- значения) в качестве гена Y являются ложноположительными. Использование q-значений позволяет нам решить, сколько ложных срабатываний мы готовы принять среди всех функций, которые мы называем значимыми. Это особенно полезно, когда мы хотим сделать большое количество открытий для дальнейшего подтверждения (т.е. пилотное исследование или исследовательский анализ, например, если мы сделали микрочип экспрессии генов, чтобы выбрать гены, экспрессирующиеся по-разному, для подтверждения с помощью ПЦР в реальном времени). Это также полезно в исследованиях в масштабе всего генома, где мы ожидаем, что значительная часть функций будет по-настоящему альтернативной, и мы не хотим ограничивать наши возможности открытия.

FDR обладает некоторыми полезными свойствами. Если все нулевые гипотезы верны (нет действительно альтернативных результатов), FDR = FWER. Когда существует некоторое количество действительно альтернативных гипотез, управление FWER автоматически также управляет FDR.

Мощность метода FDR (напомним, что мощность — это вероятность отклонения нулевой гипотезы, когда альтернатива верна) всегда выше, чем у методов Бонферрони. Энергетическое преимущество FDR над методами Бонферрони возрастает с увеличением числа проверок гипотез.

Оценка FDR
(From Storey and Tibshirani, 2003)

Определения: t: thresholdV: количество ложных срабатываний S: количество характеристик, называемых значимыми m0: количество истинно нулевых характеристик m: общее количество тестов гипотез (функций)
FDR при определенном пороге t — это FDR (t).FDR (t) ≈ E [V (t)] / E [S (t)] -> FDR на определенном пороге можно оценить как ожидаемое количество ложных срабатываний на этом пороге, деленное на ожидаемое количество характеристик, называемых значимыми. на этом пороге.
Как мы оцениваем E [S (t)]?
E [S (t)] — это просто S (t), количество наблюдаемых p-значений ≤ t (т. Е. Количество функций, которые мы называем значимыми на выбранном пороге). Вероятность того, что нулевое p-значение ≤ t, равна t (когда альфа = 0,05, существует 5% -ная вероятность того, что истинно нулевой объект имеет значение p, которое случайно оказывается ниже порогового значения и поэтому называется значимым).
Как мы оцениваем E [V (t)]?
E [V (t)] = m0 * t -> ожидаемое количество ложных срабатываний для данного порога равно количеству действительно нулевых характеристик, умноженному на вероятность того, что нулевой объект будет назван значимым.
Как мы оцениваем m0?
Истинное значение m0 неизвестно. Мы можем оценить долю функций, которые действительно являются нулевыми, m0 / m = π0.
Мы предполагаем, что p-значения нулевых объектов будут равномерно распределены (имеют плоское распределение) между [0,1]. Высота плоского распределения дает консервативную оценку общей доли нулевых p-значений, π0.Например, изображение ниже, взятое из работы Стори и Тибширани (2003), представляет собой гистограмму плотности 3000 p-значений для 3000 генов из исследования экспрессии генов. Пунктирная линия представляет высоту плоской части гистограммы. Мы ожидаем, что истинно нулевые характеристики будут формировать это плоское распределение из [0,1], а истинно альтернативные характеристики будут ближе к 0.

π0 количественно выражается как, где лямбда — параметр настройки (например, на изображении выше мы могли бы выберите лямбда = 0,5, поскольку после значения p, равного 0.5 распределение довольно ровное. Доля действительно нулевых функций равна количеству p-значений, превышающих лямбда, деленное на m (1-лямбда). Когда лямбда приближается к 0 (когда большая часть распределения плоская), знаменатель будет приблизительно равен m, как и числитель, поскольку большинство p-значений будет больше, чем лямбда, а π0 будет приблизительно равным 1 (все функции равны нулю. ).
Выбор лямбды обычно автоматизируется статистическими программами.

Теперь, когда мы оценили π0, мы можем оценить FDR (t) как
Числитель для этого уравнения — это просто ожидаемое количество ложных срабатываний, поскольку π0 * m — это оценочное количество истинно нулевых гипотез, а t — вероятность того, что действительно нулевой признак называется значимым (находящийся ниже порога t). Знаменатель, как мы сказали выше, — это просто количество функций, которые называются значимыми.
Тогда q-значение для функции — это минимальный FDR, который может быть достигнут при вызове этой функции значимой.

(Примечание: приведенные выше определения предполагают, что m очень велико, и поэтому S> 0. Когда S = 0, FDR не определен, поэтому в статистической литературе величина E [V / S | S> 0] * Pr ( S> 0) используется в качестве FDR. В качестве альтернативы используется положительный FDR (pFDR), который равен E [V / S | S> 0]. Подробнее см. Benjamini and Hochberg (1995) и Storey and Tibshirani (2003). Информация.)

Литература

Учебники и главы

«ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ В БИОСТАТИСТИКЕ (Том 4):
Показатели ложных открытий, анализ выживаемости и связанные темы»
Под редакцией Маниша Бхаттачарджи (Технологический институт Нью-Джерси, США), Сунил К. Дхар (Технологический институт Нью-Джерси, США) и Сундарраман Субраманиан (Технологический институт Нью-Джерси, США).
http://www.worldscibooks.com/lifesci/8010.html
В первой главе этой книги представлен обзор процедур контроля FDR, которые были предложены известными статистиками в этой области, и предлагается новый адаптивный метод, который контролирует FDR, когда p-значения независимы или положительно зависимы.

«Интуитивная биостатистика: нематематическое руководство по статистическому мышлению»
Харви Мотульски
http://www.amazon.com/Intuitive-Biostatistics-Nonmat Mathematical-Statistical-Thinking/dp/product-description/0199730067
Это книга статистики, написанной для ученых, не имеющих сложной статистической базы. Часть E «Проблемы статистики» объясняет непрофессиональным языком проблему множественных сравнений и различные способы ее решения, включая базовые описания коэффициента ошибок в семье и FDR.

«Крупномасштабный вывод: эмпирические байесовские методы оценки, тестирования и прогнозирования»
Эфрона Б. (2010). Монографии Института математической статистики, издательство Кембриджского университета.
http://www.amazon.com/gp/product/0521192498/ref=as_li_ss_tl?ie=UTF8&tag=chrprobboo-20&linkCode=as2&camp=1789&creative=3

&creativeASIN=0521192498
В этой книге рассматривается концепция FDR и рассматривается ее значение. не только как процедура оценки, но и как объект проверки значимости.Автор также дает эмпирическую оценку точности оценок FDR.

Методологические статьи

Бенджамини Ю. и Ю. Хохберг (1995). «Контроль уровня ложного обнаружения: практичный и эффективный подход к множественному тестированию». Журнал Королевского статистического общества. Серия B (Методологическая) 57 (1): 289-300.
Эта статья 1995 года была первым формальным описанием FDR. Авторы математически объясняют, как FDR соотносится с коэффициентом ошибок в семье (FWER), предоставляют простой пример использования FDR и проводят имитационное исследование, демонстрирующее мощность процедуры FDR по сравнению с процедурами типа Бонферрони.

Стори, Дж. Д. и Р. Тибширани (2003). «Статистическая значимость для полногеномных исследований». Труды Национальной академии наук 100 (16): 9440-9445.
В этом документе объясняется, что такое FDR и почему он важен для исследований в масштабе всего генома, а также объясняется, как можно оценить FDR. В нем приводятся примеры ситуаций, в которых FDR может быть полезен, и приводится рабочий пример того, как авторы использовали FDR для анализа данных дифференциальной экспрессии генов на микрочипах.

Этаж JD.(2010) Уровень ложных открытий. В Международной энциклопедии статистической науки, Ловрик М. (редактор).
Очень хорошая статья, в которой рассматривается контроль FDR, положительный FDR (pFDR) и зависимость. Рекомендуется для получения упрощенного обзора FDR и связанных методов множественных сравнений.

Райнер А., Йекутиели Д., Бенджамини Ю. Идентификация дифференциально экспрессируемых генов с использованием процедур контроля скорости ложного обнаружения. Биоинформатика 2003, 19 (3): 368-375.
В этой статье используются смоделированные данные микроматрицы для сравнения трех контрольных процедур FDR на основе повторной выборки с процедурой Бенджамини-Хохберга. Повторная выборка тестовой статистики выполняется, чтобы не предполагать распределение тестовой статистики дифференциальной экспрессии каждого гена.

Верхувен К.Дж., Симонсен К.Л., Макинтайр Л.М.: Внедрение контроля частоты ложных обнаружений: увеличение вашей мощности. Ойкос 2005, 108 (3): 643-647.
В этой статье объясняется процедура Бенджамини-Хохберга, приводится пример моделирования и обсуждаются последние разработки в области FDR, которые могут обеспечить большую мощность, чем исходный метод FDR.

Stan Pounds и Cheng Cheng (2004) «Улучшение оценки вероятности ложного обнаружения» Bioinformatics Vol.20 нет. 11 2004, страницы 1737–1745.
В этой статье представлен метод, называемый гистограммой LOESS расстояний (SPLOSH). Этот метод предлагается для оценки условного FDR (cFDR) — ожидаемой доли ложных срабатываний при наличии k «значимых» результатов.

Даниэль Йекутиели, Йоав Бенджамини (1998) «Частота ложных обнаружений на основе повторной выборки, контролирующая множественные тестовые процедуры для коррелированной тестовой статистики» Журнал статистического планирования и вывода 82 (1999) 171-196.
В этом документе представлена ​​новая процедура управления FDR для работы со статистикой тестирования, которая коррелирует друг с другом. Метод включает в себя вычисление p-значения на основе повторной выборки. Свойства этого метода оцениваются с помощью моделирования.

Йоав Бенджамини и Даниэль Йекутиели (2001) «Контроль уровня ложных открытий при множественном тестировании в зависимости». Annals of Statistics 2001, Vol. 29, № 4, 1165–1188.
Первоначально предложенный метод FDR предназначался для использования при проверке множественных гипотез независимых статистических тестов.В этой статье показано, что исходный метод FDR также контролирует FDR, когда статистика теста имеет положительную регрессионную зависимость от каждой статистики теста, соответствующей истинной нулевой гипотезе. Примером статистики зависимых тестов может быть тестирование нескольких конечных точек между лечебной и контрольной группами в клиническом испытании.

Джон Д. Стори (2003) «Уровень положительных ложных открытий: байесовская интерпретация и q-значение» The Annals of Statistics 2003, Vol. 31, № 6, 2013–2035.
В этом документе определяется частота ложных положительных результатов обнаружения (pFDR), которая представляет собой ожидаемое количество ложных срабатываний из всех тестов, называемых значимыми, при условии, что имеется по крайней мере один положительный результат. В статье также представлена ​​байесовская интерпретация pFDR.

Юди Павитан, Стефан Михилс, Серж Косцельни, Ариф Гуснанто и Александр Плонер (2005) «Частота ложных открытий, чувствительность и размер выборки для исследований микрочипов» Bioinformatics Vol. 21 нет. 13 2005 г., страницы 3017–3024.
В этом документе описывается метод вычисления размера выборки для двухвыборочного сравнительного исследования, основанный на контроле и чувствительности FDR.

Grant GR, Liu J, Stoeckert CJ Jr. (2005) Практический подход к выявлению паттернов дифференциальной экспрессии в данных микрочипов с использованием коэффициента ложного обнаружения. Биоинформатика. 2005, 21 (11): 2684-90.
Авторы описывают методы оценки перестановок и обсуждают вопросы, касающиеся выбора исследователем статистики и методов преобразования данных. Также исследуется оптимизация энергопотребления, связанная с использованием данных микрочипа.

Цзяньцин Фань, Фредерик Л. Мур, Сюй Хань, Вэйцзе Гу, Оценка доли ложных открытий в зависимости от произвольной ковариации.J Am Stat Assoc. 2012; 107 (499): 1019–1035.
В данной статье предлагается и описывается метод управления FDR, основанный на аппроксимации главных факторов ковариационной матрицы тестовой статистики.

Заявочные статьи

Han S, Lee KM, Park SK, Lee JE, Ahn HS, Shin HY, Kang HJ, Koo HH, Seo JJ, Choi JE et al: Полногеномное исследование ассоциации острого лимфобластного лейкоза у детей в Корее . Исследование лейкемии 2010, 34 (10): 1271-1274.
Это было исследование общегеномной ассоциации (GWAS), в котором проверялся один миллион однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) на связь с активным лимфобластным лейкозом у детей (ALL). Они контролировали FDR на уровне 0,2 и обнаружили, что 6 SNP в 4 различных генах сильно связаны с риском ОЛЛ.

Педерсен, К. С., Бамлет, В. Р., Оберг, А. Л., де Андраде, М., Мацумото, М. Э., Танг, Х., Тибодо, С. Н., Петерсен, Г. М. и Ван, Л. (2011). Сигнатура метилирования ДНК лейкоцитов отличает пациентов с раком поджелудочной железы от здоровой группы контроля. PLoS ONE 6, e18223.
Это исследование контролировало FDR <0,05 при поиске дифференциально метилированных генов между пациентами с аденомой поджелудочной железы и здоровыми людьми в контрольной группе для поиска эпигенетических биомаркеров заболевания.

Дэниел Линь, Лизель М. Фицджеральд, Ронг Фу, Эрика М. Квон, Сикун Лилли Чжэн, Сюзанна и др. Генетические варианты генов LEPR, CRY1, RNASEL, IL4 и ARVCF являются прогностическими маркерами рака простаты -Специальная смертность (2011 г.), биомаркеры эпидемиологии рака, пред. 2011 г .; 20: 1928-1936. В этом исследовании изучалась изменчивость выбранных генов-кандидатов, связанных с возникновением рака простаты, чтобы проверить его прогностическую ценность среди лиц с высоким риском. FDR использовался для ранжирования однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и определения представляющих интерес snps высшего ранга.

Радом-Айзик С., Залдивар Ф., Лей С.-Й, Адамс Г.Р., Оливер С., Купер Д.М.: Влияние упражнений на экспрессию микроРНК в мононуклеарных клетках периферической крови молодых мужчин. Клиническая и трансляционная наука 2012, 5 (1): 32-38.
В этом исследовании изучали изменение экспрессии микроРНК до и после тренировки с использованием микроматрицы. Они использовали процедуру Бенджамини-Хохберга для контроля FDR на уровне 0,05 и обнаружили, что 34 из 236 микроРНК экспрессируются по-разному. Затем исследователи выбрали микроРНК из этих 34 для подтверждения с помощью ПЦР в реальном времени.

Веб-сайты

Статистический пакет R
http://genomine.org/qvalue/results.html
Аннотированный код R, используемый для анализа данных в статье Стори и Тибширани (2003), включая ссылку на файл данных. Этот код можно адаптировать для работы с любыми массивами данных.

http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/qvalue.html
пакет qvalue для р.

http://journal.r-project.org/archive/2009-1/RJournal_2009 -1.pdf

Journal R Project — это рецензируемая публикация с открытым доступом Фонда R для статистических вычислений.В этом томе представлена ​​статья Меган Орр и Пэн Лю под названием «Оценка размера выборки при контроле частоты ложных обнаружений для экспериментов с микрочипами». Предоставляются конкретные функции и подробные примеры.

http://strimmerlab.org/notes/fdr.html
На этом веб-сайте представлен список программного обеспечения R для анализа FDR со ссылками на их домашние страницы для описания функций пакета.

SAS
http://support.sas.com/documentation/cdl/en/statug/63347/HTML/default/viewer.htm # statug_multtest_sect001.htm
Описание PROC MULTTEST в SAS, который предоставляет опции для управления FDR с использованием различных методов.

STATA
http://www.stata-journal.com/article.html?article=st0209
Предоставляет команды STATA для вычисления значений q для процедур множественного тестирования (вычисление скорректированных значений q FDR).

FDR_general web resources
http://www.math.tau.ac.il/~ybenja/fdr/index.htm
Веб-сайт, управляемый статистиками из Тель-Авивского университета, которые первыми официально представили FDR.

http://www.math.tau.ac.il/~ybenja/
На этом веб-сайте FDR имеется много ссылок. Лекция по FDR доступна для ознакомления.

http://www.cbil.upenn.edu/PaGE/fdr.html
Красивое и лаконичное объяснение FDR. Предоставляется полезное краткое изложение с примерами.

http://www.rowett.ac.uk/~gwh/False-positives-and-the-qvalue.pdf
Краткий обзор ложных срабатываний и q-значений.

Курсы

Учебное пособие по борьбе с ложным обнаружением, авторство Кристофера Р.Дженовезе, Статистический факультет Университета Карнеги-Меллона.
Этот PowerPoint представляет собой очень подробное руководство для тех, кто заинтересован в изучении математических основ FDR и вариаций FDR.

Множественное тестирование, проведенное Джошуа Эйки, Департамент геномных наук, Вашингтонский университет.
Этот powerpoint обеспечивает очень интуитивное понимание множественных сравнений и FDR. Эта лекция хороша для тех, кто хочет получить простое представление о FDR, не вдаваясь в математику.

Оценка локальной частоты ложного обнаружения при обнаружении дифференциального выражения между двумя классами.
Презентация Джеффри Маклахлана, профессора Квинслендского университета, Австралия.
www.youtube.com/watch?v=J4wn9_LGPcY
Эта видеолекция была полезна для изучения местного FDR, который представляет собой вероятность того, что конкретная гипотеза верна, с учетом ее конкретной тестовой статистики или значения p.

Процедуры контроля скорости обнаружения ложных данных для дискретных тестов
Выступление Рут Хеллер, профессора Департамента статистики и исследований операций.Тель-Авивский университет
http://www.youtube.com/watch?v=IGjElkd4eS8
Эта видеолекция была полезна в изучении применения контроля FDR для дискретных данных. Обсуждаются несколько повышающих и понижающих процедур управления FDR при работе с дискретными данными. Рассмотрены альтернативы, которые в конечном итоге помогают увеличить мощность.

Оценка порога значимости для полногеномных ассоциативных исследований | BMC Genomics

В этом исследовании мы разработали метод определения значимого порогового значения для GWAS с использованием 45 смоделированных фенотипических признаков, которые различались как по наследуемости в широком смысле, так и по количеству QTL у трех видов сельскохозяйственных культур, которые различались по своим паттернам LD.Мы повторили моделирование этих признаков 10 раз, чтобы смоделированные QTL были случайным образом назначены различным частям генома для получения объективных результатов.

Для одного и того же смоделированного признака в разных повторениях были разные наследуемости на основе маркеров и разные значимые — log ₁₀ ( P ) -значения (где присутствовали все смоделированные QTL для этого признака) (рис. Существовали сильные положительные ассоциации между наследуемостью в широком смысле и значимыми пороговыми значениями.То есть, чем выше наследуемость в широком смысле, тем выше значения — log ₁₀ ( P ) для всех трех культур (Таблица 1). Значимые пороговые значения (-log ₁₀ ( P )) также увеличивались среди видов сельскохозяйственных культур для этих смоделированных признаков по мере снижения LD. В частности, кукуруза имела более высокие значимые пороговые значения (-log ₁₀ ( P )) по сравнению с соевыми бобами и рисом для имитированных признаков, когда они обладали более чем 50% наследуемостью в широком смысле (Таблица 1), что обратно соответствовало моделям LD. .

Рис. 1

Манхэттенские графики -Log10 ( P ) в зависимости от хромосомного положения маркеров SNP, связанных с диаметром колоса (ED) и днями до опыления (DP), а также на участках квантиля-квантиля (QQ) кукурузы от Фиксированная и случайная модель Circulating Probability Unification (FarmCPU). Наследственность на основе маркеров составила 66,8% для DP и 84,9% для ED. Красная линия представляет значимый порог (значения -Log10 ( P ): 4,89 для DP и 5,49 для ED), который был определен с использованием нашей формулы на основе наследуемости на основе маркеров, синяя линия представляет порог от FDR, а зеленая линия представляет порог из метода коррекции Бонферрони

Таблица 1 Значимые значения P (-Log ₁₀ P -значение) из FarmCPU, где все 10 связанных QTL с 9 смоделированными признаками различались в широком смысле по наследуемости (H = 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90%) кукурузы, сои и риса

Использование как наследуемости в широком смысле, так и наследуемости на основе маркеров в качестве независимых переменных и выбранного значимого порога (−log ₁₀ ( P )) в качестве переменной ответа в множественном регрессионном анализе, мы получили уравнение для определения значимых пороговых значений в GWAS для каждой культуры. Мы наблюдали, что наследуемость на основе маркеров показала значительный эффект на переменную ответа ( P <0,05) (таблица 2), но не было значительного эффекта наследуемости в широком смысле. Следовательно, в уравнение регрессии была включена только наследуемость на основе маркеров. (Y = a + bX), где Y - значимый порог (−log ₁₀ P -значение), a — точка пересечения, а b — наклон коэффициента регрессии для наследуемости на основе маркеров (X) кукурузы, сои и риса.В таблице 2 показаны пересечение и наклон уравнений регрессии в 10 из 100 различных повторений. Мы использовали исходные значения точки пересечения и наклона из 100 различных повторений, чтобы разработать окончательную формулу. Хотя соответствие уравнения регрессии было плохим для кукурузы (R ² = 0,14) и риса (R ² = 0,16) и было умеренным для сои (R ² = 0,35), эти регрессии были очень значимыми ( P <0,0001) и указывают, что переменные-предикторы по-прежнему предоставляют информацию об ответе, даже если точки данных располагаются дальше от линии регрессии.

Таблица 2 Значения пересечения (a) и наклона (b) уравнений регрессии. (Y = a + bX), прогнозирующий значимый порог (-Log ₁₀ P -значение) как функцию наследуемости на основе маркеров (X) кукурузы, сои и риса

Для наборов данных на основе Ранее сообщенные результаты, предполагаемая наследуемость на основе маркеров составляла 66,8% для DP и 84,9% для ED у кукурузы, 28,6% для C13 и 77,8% для CW у сои и 42,8% для SD и 68,8% для PH в рисе. Эти основанные на маркерах значения наследуемости использовались для определения значимых пороговых значений (-log ₁₀ ( P )) значений, как показано на фиг.1, 2 и 3 на основе уравнения регрессии для каждой соответствующей культуры в таблице 2. Дополнительный файл 1: Рисунок S1 показывает взаимосвязь между значимым порогом ответа и наследуемостью на основе маркеров кукурузы, сои и риса.

Рис.2

Манхэттенские графики -Log10 ( P ) в зависимости от хромосомного положения маркеров SNP, связанных с увяданием растительного покрова (CW) и соотношением изотопов углерода (C13), а также участков квантиля-квантиля (QQ) для сои из Фиксированная и случайная модель Circulating Probability Unification (FarmCPU).Наследственность по маркерам составила 28,6% для C13 и 77,8% для CW. Красная линия представляет значимый порог (значения -Log10 ( P ): 2,96 для C13 и 4,39 для CW), который был определен с использованием нашей формулы на основе наследуемости на основе маркеров, синяя линия представляет порог из FDR, а зеленая линия представляет порог метода коррекции Бонферрони.

Рис. 3

Манхэттенские графики -Log10 ( P ) в зависимости от хромосомного положения маркеров SNP, связанных с семенами на метелку (SD) и высотой растения (PH) и графики квантиль-квантиль (QQ) для сои из фиксированной и случайной модели объединения вероятностей циркуляции (FarmCPU).Наследственность на основе маркеров составила 42,8% для SD и 68,8% для PH. Красная линия представляет значимый порог (значения -Log10 ( P ): 3,28 для SD и 3,75 для PH), который был определен с использованием нашей формулы на основе наследуемости на основе маркеров, синяя линия представляет порог из FDR, а зеленая линия представляет пороговое значение метода коррекции Бонферрони

Манхэттен и графики QQ на фиг. 1–3 показаны сравнения порогового значения на основе нашей формулы (красная линия) с методами FDR (синяя линия) и коррекции Бонферрони (зеленая линия) с использованием ранее опубликованных наборов данных для DP и ED кукурузы (рис.1), C13 и CW в сое (рис. 2) и SD и PH в рисе (рис. 3). Резкий излом вверх на графиках QQ указывает, где начинается порог значения P для истинных ассоциаций [19]. Порог значения P , определенный с помощью нашего метода, захватил больше истинных положительных результатов, чем методы поправок FDR и Бонферрони, на что указывает его приближение к точке излома, при которой наблюдаемое значение P резко возрастает. Некоторые из дополнительных маркеров, которые были идентифицированы для ранее опубликованных наборов данных с помощью нашего порогового значения, основанного на формуле, совпадали в той же области генома, что и ранее сообщенные исследования QTL для этого признака (данные не показаны).Признаки более высокой наследуемости в широком смысле у этих культур имели более высокие значимые пороговые значения. Среди видов сельскохозяйственных культур кукуруза с более низкой структурой LD имела более высокие значимые пороговые значения по сравнению с соей и рисом (рис. 1, 2, 3).

Мы также использовали один смоделированный признак сои, который имел 60% наследуемость в широком смысле и 10 QTL в трех случайно выбранных повторах (R4, R7 и R9), чтобы определить, точно ли наша формула оценила пороговые значения P , указанные в 10 смоделированных QTL.Смоделированный признак в разных повторах имел разные значения наследуемости на основе маркеров: 48,6% (R4), 43,2% (R7) и 39,1% (R9). Используя эту основанную на маркере наследуемость, были определены значимые пороговые значения P для смоделированного признака во всех трех повторах. Результаты показали, что пороговые значения на основе нашей формулы идентифицировали 10 QTL для этого смоделированного признака в этих трех повторах в разных частях генома (рис. 4). Резкий излом вверх на графиках QQ от этой смоделированной черты во всех трех повторениях также указывает на то, что наши пороговые значения на основе формулы выявили 10 истинных ассоциаций (рис.4).

Рис. 4

Манхэттенские графики -Log10 ( P ) в зависимости от хромосомного положения маркеров SNP, связанных с симулированным признаком сои, который имел 60% наследуемость и 10 QTL из трех случайно выбранных повторов (R4, R7 и R9) с использованием набора данных реальных маркеров SNP и графиков квантиля-квантиля (QQ) для сои из фиксированной и случайной модели объединения вероятностей циркуляции (FarmCPU). Предполагаемая наследуемость этого смоделированного признака на основе маркеров составила 48,6% в R4, 43,2% в R7 и 39. 1% в R9, который использовался в формуле для выбора значимых пороговых значений — значений Log10 ( P ), например 3,54 в R4, 3,38 в R7 и 3,26 в R9. Красная линия представляет значимые пороговые значения в этих различных повторениях. Для всех трех повторов было идентифицировано 10 маркеров выше порогового значения, но в некоторых случаях они могут быть скрыты за другими маркерами

Используя уравнение, разработанное на основе наследуемости на основе маркеров, мы оценили наши пороговые значения P с другим множественным сравнительным тестированием. методы, использующие результаты GWAS из ранее опубликованных наборов фенотипических данных кукурузы [23], сои [19, 20] и риса [24].Результаты показали, что выбор значимых пороговых значений на основе нашей формулы был менее консервативным, чем другие множественные сравнения при контроле как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов (таблица 3). В таблице 3 показаны сравнения отсутствия коррекции (нескорректированный P ≤ 0,05) с нашей формулой, поправкой Бонферрони и FDR. Поскольку поправки Бонферрони, Шидака, Хоммеля и Хохберга дали аналогичные результаты, а частота ложных обнаружений и положительная частота ложных обнаружений дали аналогичные результаты, в таблице 3 показаны только поправка Бонферрони и FDR.Для всех признаков кукурузы, сои и риса наша формула была менее консервативной в выявлении истинно положительных ассоциаций по сравнению с методами коррекции FDR и Бонферрони (Таблица 3). Столбец, помеченный «нет» в таблице 3, представляет выбор значимых SNP при пороговом значении (−log ₁₀ P ≥ 3,5), который был произвольным выбором. Наша формула идентифицировала большее количество маркеров, чем нескорректированный метод, для признака C13 у сои, что могло быть связано с генерированием ложноотрицательных результатов в нескорректированном методе.

Таблица 3 Сравнение количества маркеров, определенных как значимые на основании различных критериев

Эти результаты показывают, что выбор значимых пороговых значений варьируется в разных популяциях и видах сельскохозяйственных культур, что зависит от наследуемости признака в конкретной среде. Результаты GWAS для этих сравнений были получены из модели FarmCPU, поскольку эта модель с несколькими локусами эффективно контролировала ложноположительные результаты, возникающие из-за структуры популяции и семейного родства, по сравнению со всеми моделями MLM (Kaler et al.неопубликованные результаты), которые являются моделями с одним локусом.

Большой исторический проект: будущее

Люди доминируют на Земле

Геологи разработали систему для обозначения больших отрезков земного времени. Короткие периоды в тысячи лет они называют «эпохами», более длинные, длящиеся десятки миллионов лет, — «периодами», а действительно длинные, длящиеся сотни миллионов лет, — «эпохами». Самые длинные измерения времени называются «эонами».

Пауль Крутцен (1933-), лауреат Нобелевской премии голландский химик, предположил, что мы находимся в новой геологической эпохе, которую он предложил назвать антропоценом. Anthropo — это греческий корень «человек», а cene означает «новый». Он считает, что состояние человеческого господства над планетой, радикально изменившее Землю по сравнению с ее доиндустриальным состоянием, послужило основанием для изменения названия.

Свидетельства изменения

Какие свидетельства могут продемонстрировать, что люди начали доминировать и изменять жизненные системы Земли? Самый известный ответ уже знаком: изменение климата.Растения и животные движутся на север; тают ледники; штормы и засухи усиливаются, а погодные условия меняются.

С 1945 года люди получили контроль над ядерной энергией. После того, как Соединенные Штаты сбросили две атомные бомбы, одну на Хиросиму, а другую на Нагасаки, несколько стран испытали бомбы, и произошло несколько крупных аварий на атомных станциях. Если бы произошло несколько развертываний ядерной энергии, это могло бы отправить крупномасштабные обломки в атмосферу, блокируя солнечные лучи на достаточно долгое время, чтобы вызвать «ядерную зиму».«

Другой способ, которым люди изменяют системы Земли, заключается в нашей способности синтезировать искусственные химические вещества, такие как лекарства, пестициды, пластмассы и синтетические ткани. Земля поглощает эти химические вещества с неизвестными побочными эффектами.

Решающая осведомленность

Мы все больше осознаем, что решения, принятые в недавнем прошлом, и решения, принятые в ближайшем будущем, будут определять направление жизни на нашей планете. Многие ведущие ученые считают, что у нашего вида есть время изменить поведение и внедрить новые позитивные технологии.Другими словами, человеческая изобретательность проведет нас через этот решающий период, но для этого потребуются приверженность, инновации и сотрудничество людей со всей планеты.

Обнаружение и проверка подпороговых локусов общегеномного ассоциативного исследования с использованием эпигеномных сигнатур

Здесь представлен очень большой объем работ, и в целом он хорошо продуман, логичен и правдоподобен. Однако все три рецензента считали, что в каждой из представленных работ есть существенные пробелы, которые необходимо будет устранить при пересмотре.Ключевые моменты, которые необходимо пересмотреть: 1) Должна быть попытка количественного определения FDR, связанного со стратегией эпигенетической приоритезации. Для экспериментальных исследователей очень важно знать, что локус является «реальным» до того, как начнется последующая работа — именно поэтому порог значимости GWS настолько строг. Расширенный набор экспериментальных данных, представленных здесь, позволил бы это оценить.

Благодарим рецензентов за этот полезный комментарий.Мы согласны с тем, что важно продемонстрировать, что подпороговые локусы, приоритетность которых определяется эпигенетическими сигналами, имеют достаточно высокий «истинно положительный» показатель, чтобы требовать последующих исследований. В соответствии с запросом рецензентов мы проанализировали аллель-специфические различия в активности для дополнительных 11 энхансеров, которые включают 8 новых подпороговых локусов.

Всего мы сейчас тестируем 22 энхансера из 18 подпороговых локусов, наблюдая, что 13 локусов (72%) проявляют аллель-специфическую активность в репортерных анализах.Мы количественно оценили, что от 51,1% до 89,8% (95% байесовский доверительный интервал) приоритетных подпороговых локусов проявляют аллель-специфичную активность при транскрипции. Эти результаты предполагают, что большинство подпороговых локусов с приоритетом эпигеномных аннотаций представляют собой привлекательных кандидатов для последующего наблюдения экспериментальными исследователями (рис. 4B, D). Воспроизводим текст из основной статьи:

«В общей сложности мы клонировали аллель-специфические фрагменты энхансеров из 22 сердечных энхансеров, которые перекрывают SNP из 18 независимых подпороговых локусов, и провели количественный анализ люциферазы в кардиомиоцитах, полученных из ИПСК человека, чтобы определить, влияют ли субпороговые генотипы SNP на активность энхансера. (Методы).Мы наблюдали, что 13 из 18 подпороговых локусов (72,2%) содержат энхансер, который управляет активностью люциферазы аллель-специфическим образом (Рисунок 4B, D, Рисунок 4 — приложение к рисунку 1). Более того, по нашим оценкам, от 51,1% до 89,8% (95% байесовский доверительный интервал) приоритетных подпороговых локусов проявляют аллель-специфичную активность в отношении транскрипции, предполагая, что большинство подпороговых локусов, идентифицированных эпигеномной приоритизацией, действительно имеют влияние на активность энхансера транскрипции ».

Мы также решаем проблему FDR, объединив независимые линии доказательств, указывающих на то, что подпороговые локусы, приоритет которых определяется эпигеномикой, являются значительно более привлекательными кандидатами для дальнейшего изучения, чем те, у которых отсутствует соответствующая эпигенетическая подпись.

2) В экспериментах с люциферазой и 4С учитываются только локусы из вероятного набора. Чтобы решить проблему FDR, то же самое должно быть сделано для локусов, взятых из набора локусов без эпигенетического сигнала с одинаковым распределением значений p. Такие эксперименты могли бы напрямую решить проблему FDR. Обозреватели поднимают важный вопрос относительно важности демонстрации того, что подпороговые локусы, приоритетные для эпигеномики, имеют большую биологическую достоверность, чем локусы без эпигенетического сигнала.

Мы следовали рекомендациям составителей обзора и протестировали пять подпороговых локусов, отмеченных слабым эпигенетическим сигналом или отсутствием эпигенетического сигнала в сердечной ткани человека, с использованием анализов репортерной люциферазы (для нас было невозможно провести дополнительные эксперименты с 4C-seq в указанные сроки). Четыре из этих пяти локусов не демонстрируют аллельных различий в активности, в то время как неожиданно два гаплотипа в пятом подпороговом локусе (rs9504919) различаются по активности энхансера на 15% (p = 0,0047, рисунок 4 — приложение к рисунку 2A).

Мы предполагаем, что аллельные различия в активности rs9504919 могут быть объяснены присутствием неоткрытого сердечного энхансера.В частности, люди, вносящие вклад в сердечную ткань в проект Roadmap Epigenomics, вероятно, гомозиготны по менее активному аллелю «C» в этом локусе (в рамках проекта 1000 Genomes Project, 100% из 503 человек евро гомозиготны по C / C, и во всех человеческих популяциях , аллель C присутствует с частотой 95%). Таким образом, энхансер может быть обнаружен с помощью исследований эпигеномного профиля только в том случае, если набран человек с правильным генотипом (A / C или A / A). Это затрагивает более широкое ограничение текущих исследований эпигеномного профилирования, которые профилируют отдельных «эталонных» индивидуумов — эти исследования не могут обнаружить эпигеномные сигнатуры в тех участках, где индивидуум несет менее активный генотип, что позволяет предположить, что с помощью профилирования еще предстоит обнаружить больше регуляторных элементов тех же тканей от дополнительных людей.

Однако мы со всем уважением хотели бы упомянуть, что предлагаемый эксперимент по тестированию аллель-специфической активности подпороговых локусов «отрицательного контроля» может решить проблему FDR. Отрицательный результат в этом эксперименте (то есть отсутствие аллельных различий в активности) не означает, что эти немаркированные подпороговые локусы не являются биологически значимыми, а означает только то, что, если они «настоящие», они не действуют через энхансерную активность.

Чтобы лучше соответствовать духу комментария рецензентов об эффективности использования эпигенетических сигналов для отделения реальных подпороговых локусов от шума, мы переписали текст, чтобы выделить две строки доказательств, подтверждающих эту точку зрения (подраздел «Эпигеномная приоритизация» распознает биологически релевантные подпороговые локусы »).Мы показываем, что хотя все подпороговые локусы были идентифицированы с использованием одного и того же порогового значения p <1x10 _-4 , локусы, отмеченные эпигенетическими сигнатурами, имеют значительно более сильные сигналы GWAS как в интервале QT GWAS, так и в связанном с ним GWAS. для продолжительности QRS (рис. 5А).

Кроме того, мы демонстрируем, что генетическое нарушение генов рядом с приоритетными подпороговыми локусами значительно чаще приводит к нарушениям сердечной проводимости или сократимости по сравнению с подпороговыми локусами «отрицательного контроля» вне сердечных энхансерных элементов (рис. 5B).Примечательно, что тесты на фиг. 5 не полагаются на предположение, что подпороговые локусы влияют на активность энхансера, и, таким образом, результаты демонстрируют, что эпигенетические метки могут отдавать приоритет биологически релевантным подпороговым локусам.

3) При анализе совпадающих контрольных SNP необходимо учитывать плотность генов. Благодарим рецензентов за это предложение. Теперь мы включаем плотность генов (в пределах окружающего окна +/- 500 КБ) как функцию, которую нужно контролировать при выборке фонового распределения контрольных SNP.Мы наблюдаем, что одни и те же паттерны большего обогащения локусов QT / QRS GWAS, перекрывающихся сердечными энхансерами, сохраняются после учета плотности генов (изображение ответа автора 1 адаптировано из рисунка 1B, но согласованные паттерны также наблюдаются повсюду в других контрольных SNP, взятых для фонового распределения) .

4) Все анализы следует проводить за исключением локусов GWS. В статье о локусах sub-GWS включить их проблематично. Приносим извинения за неразбериху относительно этого важного момента.Мы начали наше исследование с идентификации 112 локусов QT / QRS GWAS из GWAS, опубликованных до июля 2013 года, и использовали этот набор для выявления общих характеристик локусов GWAS, представленных на рисунках 1 и 2 (например, перекрытие кардиальных энхансеров и большая плотность специфических эпигенетических меток). ). Локусы GWS на рисунке 3B, которые остаются после удаления 112 локусов GWAS QT / QRS, являются локусами, которые достигают общегеномной значимости только в более крупном GWAS 2014 Arking et al. Эти новые локусы GWS были целенаправленно выделены из первоначального набора из 112 локусов QT / QRS, чтобы они могли действовать как независимый набор для проверки эффективности эпигеномной приоритизации, поскольку эти новые локусы GWS почти наверняка являются биологически реальными.

Мы разъяснили этот момент в тексте в нескольких местах:

«Мы также собрали локусы GWAS из более позднего метаанализа исследований интервала QT, опубликованного в июне 2014 года Аркингом и др., Который мы взяли из вышеупомянутых 112 локусов QT / QRS в качестве набора данных проверки для последующего анализа».

«Чтобы проверить эту идею, мы использовали сводную статистику SNP из исследования GWAS интервала QT, проведенного Аркингом и др. (2014), которое мы ранее проводили в качестве набора данных для валидации (Arking et al., 2014).Эти сводные статистические данные включают 112 локусов QT / QRS, идентифицированных предыдущими GWAS (красные точки, внизу, рисунок 3), а также локусы, которые достигают общегеномной значимости в более крупной когорте метаанализа, но не были обнаружены ни в одном из предыдущих GWAS ( и поэтому не были включены в 112 локусов QT / QRS, которые использовались для анализа обогащения выше, золотые точки, внизу, Рисунок 3) ».

Однако, чтобы учесть озабоченность рецензентов относительно дополнительных локусов GWS, мы выполнили тот же анализ обогащения, исключив также задержанный GWS и любые SNP в пределах +/- 1 МБ.Сюжет включен в ответ автора, изображение 2, и мы наблюдаем ту же схему обогащения, что и на рисунке 3.

5) В примере с точным отображением нам нужно лучше понять приоритизацию rs1743292. Есть и другие SNP в LD с этим в регуляторных регионах. Почему они не были учтены? Нам нужно увидеть анализ точного отображения сигнала с вменением (который действителен, даже если регион не является GWS), прежде чем сосредоточиться на конкретном SNP. Благодарим редакторов и рецензентов за это предложение.К сожалению, у нас нет доступа к информации о генотипе на индивидуальном уровне для выполнения точного статистического анализа. Однако, чтобы учесть озабоченность рецензентов, в отредактированной рукописи мы теперь рассматриваем все предполагаемые причинные SNP в локусе rs1743292, определяемые комбинацией сигнала GWAS и эпигенетического сигнала. Как описано в подразделе «Подпороговый локус в rs1743292 / rs1772203 функционально нарушает активность энхансера», локус rs1743292 содержит 15 SNP (r ₂ ≥0.8). 8 из 15 имеют p-значение, указанное Аркингом и др., Менее 1×10 ^— ₄ , а еще 2 не сообщили p-значений. Мы рассмотрели эти 10 SNP как возможные причинные SNP в локусе, и в нашей пересмотренной рукописи мы изучаем 3 SNP из 10, которые перекрывают активные энхансеры LV (rs1743292, rs112332323, rs1772203).

Как также описано в вышеупомянутом подразделе, энхансер rs1743292 / rs112332323 и энхансер rs1772203 проявляют аллель-специфичную энхансерную активность, и оба энхансера образуют детектируемые 3D-взаимодействия с промоторами BVES и POPDC3 (рис. 6A, C, E , Гг).

Таким образом, теперь мы полагаем, что генетическая изменчивость в локусе rs1743292 влияет на оба энхансера, и что rs1772203 является дополнительным потенциальным причинным SNP, который вносит вклад в активность этого локуса.

6) В экспериментах с морфолино очевидно много шума — так что различия между локусами, классифицируемыми как положительные и отрицательные, выглядят относительно небольшими. Для убедительности здесь необходимы дополнительные реплики. Благодарим рецензентов за предложение.Для нас было невозможно провести дополнительные эксперименты с морфолино в указанные временные рамки, поэтому мы последовали предложению редакторов, приведенному ниже, и переместили большую часть раздела о рыбках данио из основного текста на дополнительный рисунок (рисунок 6 — рисунок в приложении 2). В пересмотренной рукописи мы теперь сосредоточены в первую очередь на подтверждении фенотипа на уровне организма локуса rs1743292 с использованием фенотипов мыши, показывая, что потеря Bves , но не Popdc3 или Prep , приводит к нарушению сердечной сократимости и проводимости ( Рисунок 6G).Тем не менее, мы по-прежнему представляем результаты картирования оптического напряжения у рыбок данио на дополнительном рисунке, потому что мы считаем, что фенотипическое согласие между нокаутом bves у рыбок данио и нокаутом Bves у мышей усиливает наш случай для BVES как причинного гена в локусе.

7) Необходима более современная дискуссия в соответствующей литературе о биологическом сигнале, лежащем в локусах суб-GWS. Благодарим рецензентов за это предложение.В отредактированную рукопись мы теперь включаем современное обсуждение литературы по локусам sub-GWS. Вкратце, три недавних исследования (PMID: 22955828, 26414678, 25439723) наблюдали общее обогащение подпороговых или подпороговых SNP, которые объясняют непропорционально высокую степень наследственности регуляторных элементов, специфичных для определенного типа клеток, однако, насколько нам известно, ни одно исследование не вышел за рамки этого наблюдения, чтобы исследовать любой индивидуальный подпороговый локус или отследить соответствующие гены или лежащие в основе пути.Этот последний момент является критическим, как отмечают редакторы и рецензенты в пункте № 1: «для экспериментальных исследователей очень важно знать, что локус« реальный », до того, как начнется последующая работа».

Мы добавили в Обсуждение следующее: «Исследования генетической наследственности показали, что многие дополнительные локусы лежат ниже порога общегеномной значимости (Yang et al., 2011). […] Представленная работа представляет собой первый шаг к расшифровке этого сигнала и открывает дверь для открытия большего числа локусов, генов и путей заболевания.”

https://doi.org/10.7554/eLife.10557.031

Последовательное обнаружение частых временных паттернов на основе интервалов в данных хронических пациентов

Все чаще частые временные паттерны, обнаруживаемые в продольных картах пациентов, предлагаются как признаки , для классификации и прогнозирования, а также как средство группирования клинических траекторий пациентов. Однако, чтобы оправдать это, мы должны продемонстрировать, что наиболее частые временные паттерны действительно последовательно обнаруживаются в записях различных подгрупп пациентов в пределах схожих популяций пациентов.

Мы разработали несколько мер для согласованности открытия временных паттернов. Мы сосредотачиваемся на паттернах временных интервалов (TIRP), которые могут быть обнаружены в разных подмножествах одной и той же популяции пациентов. Мы ожидаем, что обнаруженные TIRP (1) будут частыми, в каждом подмножестве, (2) сохранят свои метрики « локальных » — абсолютную частоту каждого шаблона, измеренную с помощью теста пропорции, и (3) сохранят их «». global »- их общее распределение, измеренное с помощью теста Колмогорова-Смирнова.Мы также хотели изучить влияние на согласованность в различных настройках изменения минимального порога частоты для обнаружения TIRP и использования критерия фильтрации TIRP, который мы ранее ввели, — критерия семантической смежности (SAC).

Мы применили нашу методологию к трем медицинским областям (онкология, инфекционный гепатит и диабет). Мы обнаружили, что в пределах минимальных частотных диапазонов, которые мы исследовали, 70–95% обнаруженных TIRP последовательно обнаруживались; 40–48% из них сохранили местную частоту.Сходство глобального распределения TIRP варьировалось от 0% до 65%. Повышение порога обычно увеличивает процент TIRP, которые неоднократно обнаруживались у разных подгрупп пациентов в одном домене, и вероятность аналогичного распределения TIRP. Использование принципа SAC, увеличенное для большинства минимальных уровней поддержки, процент повторяющихся TIRP, их локальная согласованность и их глобальная согласованность. Эффект от использования SAC был еще более усилен, поскольку минимальный порог частоты был повышен.

Time Over Threshold

Чтобы использовать Time Over Threshold, у вас должны быть установлены следующие версии датчиков на каждом уровне концентратора, где требуется функция Time Over Threshold:

• alarm_enrichment 4.40 или более поздняя версия

• baseline_engine 2.34 или более поздняя

• nas 4.40 или новее

• Probe Provisioning Manager (PPM) 2.38 или новее

• prediction_engine 1.01 или новее

Time Over Threshold (TOT) — это правило обработки событий, которое позволяет уменьшить количество аварийных сигналов, которые генерируются при возникновении событий нарушения порога.Вы можете использовать время превышения порогового значения, чтобы отфильтровать всплески данных и отслеживать проблемные показатели за заданный период. Вместо отправки сигнала тревоги сразу после нарушения порога, Time Over Threshold:

• Отслеживает события, которые происходят в течение заданного пользователем скользящего временного окна.

• Отслеживает продолжительность времени, в течение которого метрика находится при каждом уровне серьезности аварийного сигнала.

• Вызывает тревогу, если совокупное время, в течение которого метрика нарушается в течение скользящего окна, достигает установленного порогового значения времени.

Пример: превышение порогового значения в последовательном блоке

В этом примере используются следующие настройки:

• Скользящее окно:

  30 минут.

• Время превышения порогового значения:

  10 минут.

• Уровни серьезности аварийных сигналов:

  Пороги очистки, информации, предупреждения, второстепенного, основного и критического аварийных сигналов устанавливаются в графическом интерфейсе пользователя датчика.

Пороговое значение превышения времени не обязательно должно происходить последовательно в скользящем временном окне.Все время в скользящем окне отсчитывается до порогового значения времени.

Пример: превышение порогового значения в непоследовательном блоке

В этом примере используются следующие настройки:

• Скользящее окно:

  30 минут.

• Время превышения порогового значения:

  10 минут.

• Установлены уровни серьезности аварийных сигналов:

  Пороги аварийных сигналов очистки, информации, предупреждения, второстепенного и основного аварийных сигналов устанавливаются в графическом интерфейсе пользователя датчика.

Рабочий процесс превышения порогового значения

baseline_engine TOT-диаграмма

1. Зонд baseline_engine оценивает метрики QoS от зондов относительно статических и динамических определений пороговых значений.

2. Зонд baseline_engine генерирует сообщения о нарушении пороговых значений при превышении пороговых значений.

3. Зонд nas реализует правило обработки событий превышения порогового значения для фильтрации всплесков данных. Эта обработка событий дает более точное отражение поведения при нарушении порога.

Подавление сигнала тревоги во время превышения порогового значения

После того, как метрика достигает состояния превышения порогового значения, сигнал тревоги генерируется для каждого дополнительного нарушения порога. По умолчанию эти повторяющиеся сигналы тревоги увеличивают счетчик подавления сигнала тревоги, но в противном случае они не будут видны. Если подавление отключено, повторяющиеся алармы обрабатываются как новые алармы и будут видны в USM или графическом интерфейсе пользователя nas.

Условия сброса аварийного сигнала с использованием превышения порогового значения

Автоматическая очистка — это дополнительная настройка, которая сбрасывает аварийный сигнал превышения порогового значения при отсутствии новых событий нарушения порогового значения в течение определенного периода времени.Если автоматическая очистка включена, таймер запускается после получения события очистки. Если после получения события сброса в окно автоматической очистки не поступает никаких последующих событий нарушения порога, сигнал тревоги автоматически сбрасывается (устанавливается на уровень 0). Прибытие события нарушения порога сбрасывает правило очистки, которое ожидает прибытия следующего события очистки, прежде чем таймер снова запустится.

Автоматически очищаемый аварийный сигнал превышения порогового значения может быть автоматически подтвержден (и закрыт) с помощью параметра

Accept automatic «Подтверждение» аварийного сигнала

в графическом интерфейсе пользователя nas probe, который включен по умолчанию.Если эта опция отключена, в истории аварийных сигналов останутся сообщения с пометкой «Сброс (зеленый)», и их необходимо подтвердить вручную.

Время автоматического сброса сохраняется, если датчик alarm_enrichment не активен. Если зонд alarm_enrichment останавливается и затем снова активируется, все работающие таймеры автоочистки перезапускаются с одним из следующих вариантов:

• Время исходной автоочистки, если оно еще не наступило.

• Одна минута, если исходное время автоматической очистки прошло.

Пример: превышение порогового значения с использованием автоочистки

В этом примере используются следующие настройки:

• Скользящее окно:

  30 минут.

• Время превышения порогового значения:

  10 минут.

• Уровни серьезности аварийных сигналов:

  Пороговые значения аварийных сигналов «Очистить», «Информация», «Предупреждение», «Незначительное» и «Основное» устанавливаются в графическом интерфейсе датчика.

Изменения серьезности аварийного сигнала во время превышения порогового значения

Пороговое значение превышения времени оценивается для каждого определяемого пользователем уровня серьезности события.Это означает, что метрика должна иметь повышенную серьезность аварийного сигнала в течение определенного времени превышения порогового значения, прежде чем серьезность изменится. Затем устанавливается новый уровень серьезности аварийного сигнала, соответствующий совокупной серьезности события в окне «Время превышения порогового значения».

Каждый раз, когда возникает событие нарушения порога, серьезность аварийного сигнала превышения порога определяется следующим образом:

1. Рассчитывается совокупное время событий нарушения порога в скользящем окне с критической серьезностью.Если это время превышает заданное время превышения порога, серьезность сигнала тревоги устанавливается на Критический, и обработка правила завершается.

2. Рассчитывается совокупное время событий нарушения порога в скользящем окне с серьезностью Major или выше. Если это время превышает заданный порог превышения времени, устанавливается серьезность тревоги «Большая» и обработка правила завершается.

3. Рассчитывается совокупное время событий нарушения порога в скользящем окне со степенью серьезности Незначительная или выше.Если это время превышает заданное время превышения порогового значения, устанавливается уровень серьезности сигнала тревоги «Незначительный» и обработка правила завершается. В противном случае алгоритм продолжает работу по этому шаблону для оставшихся уровней серьезности.

Пример: превышение порогового значения с возрастающей серьезностью

В этом примере используются следующие настройки:

• Скользящее окно:

  20 минут.

• Время превышения порогового значения:

  10 минут.

• Уровни серьезности аварийных сигналов:

  Пороговые значения аварийных сигналов «Очистить», «Информация», «Предупреждение», «Незначительное» и «Основное» устанавливаются в графическом интерфейсе датчика.

1. Время 20

   — Аварийный сигнал превышения порогового значения срабатывает через десять минут времени события превышения порогового значения. Уровень серьезности аварийного сигнала установлен на 1, поскольку первое соответствующее условие правила превышения порогового значения — «серьезность события равна 1 или выше».

2. Время 25

   — Уровень серьезности повышен до 2, поскольку условие правила превышения порога времени «серьезность события 2 или больше» теперь истинно

3. Время 30

   — Уровень серьезности повышен до 3, поскольку Условие правила «Время превышения порогового значения» «серьезность события 3 или выше» теперь выполняется.

Time Over Threshold оценивает только уровни серьезности аварийных сигналов, которые установлены в графическом пользовательском интерфейсе конфигурации датчика.

Пример: превышение порогового значения с двумя установленными уровнями серьезности

В этом примере используются следующие настройки:

• Скользящее окно:

  30 минут.

• Время превышения порогового значения:

  10 минут.

• Уровни серьезности аварийных сигналов:

  Пороговые значения малых и значительных аварийных сигналов устанавливаются в графическом интерфейсе пользователя.

1. Время 30

   — Аварийный сигнал превышения порогового значения срабатывает после десяти минут накопления времени события превышения порогового значения. Для уровня серьезности аварийного сигнала превышения порогового значения установлено значение 3, поскольку первое соответствующее условие правила превышения порогового значения — «серьезность события равна 3 или выше».

Пример: превышение порогового значения с несколькими уровнями серьезности

В этом примере используются следующие настройки:

• Скользящее окно:

  8 минут.

• Время превышения порога:

  4 минуты.

• Уровни серьезности аварийных сигналов:

  Пороговые значения аварийных сигналов «Очистить», «Информация», «Предупреждение», «Незначительное» и «Основное» устанавливаются в графическом интерфейсе датчика.

1. Время 8

   — Аварийный сигнал превышения порогового значения возникает после четырех минут накопления времени события превышения порогового значения. Уровень серьезности аварийного сигнала установлен на 1, поскольку первое соответствующее условие правила превышения порогового значения — «серьезность события равна 1 или выше».

2. Время 10

   — Уровень серьезности повышен до 2, поскольку условие правила TOT «серьезность события 2 или выше» теперь истинно.

3. Время 16

   — Уровень серьезности повышен до 3, поскольку условие правила TOT «серьезность события 3 или выше» теперь истинно.

4. Время 21

   — Уровень серьезности аварийного сигнала снижается до 2, поскольку в 8-минутном скользящем окне больше нет 4 минут или более серьезности 3 или выше, но есть 4 минуты или более серьезности 2 или более

5. Время 25

   — Степень серьезности сигнала тревоги снижается до 1, поскольку в 8-минутном скользящем окне больше 4 минут или более серьезности 2 или выше, но есть 4 минуты или более серьезности 1 или выше

6. Время 30

   — Аварийный сигнал сброшен, поскольку в течение четырех минут не происходит никаких новых нарушений и выполняется условие автоматического сброса.

Поддерживаемые типы порогов

Статические и динамические типы пороговых значений в настоящее время поддерживаются с превышением порогового значения. См. Раздел «Настройка пороговых значений срабатывания сигнализации» для получения дополнительной информации.

Дополнительные сценарии превышения порогового значения

В следующих примерах показаны дополнительные сценарии превышения порогового значения с использованием определенных показателей проверки.

Пример: URL_response Probe Metric Время до первого байта

В этом примере используются следующие настройки:

• Скользящее окно:

  5 минут.

• Время превышения порогового значения:

  3 минуты.

• Уровни серьезности аварийного сигнала:

  • Уровень серьезности аварийного сигнала 2 установлен на 100 мс.

  • Уровень серьезности аварийного сигнала 3 установлен на 300 мс.

  • Уровень серьезности аварийного сигнала 4 установлен на 700 мс.

  • Уровень опасности 5 установлен на 1000 мс.

1. Время 8

   -Три минуты времени до первого байта 100 мс или более наблюдаются в скользящем окне, и отправляется сигнал тревоги с уровнем серьезности 2.

2. Время 14

   — Наблюдается трехминутный интервал до первого байта длиной 300 мс или больше. Уровень серьезности аварийного сигнала повышается до 3.

3. Время 20

   — Наблюдается трехминутный интервал времени до первого байта длительностью 700 мс или более. Уровень серьезности аварийного сигнала повышается до 4.

4. Время 25

   — Происходит три минуты до первого байта длиной 1000 мс или больше. Уровень опасности повышается до 5.

Пример: CDM Probe Metric Disk Usage

В этом примере используются следующие настройки:

• Скользящее окно:

  45 минут.

• Время превышения порогового значения:

  5 минут.

• Уровни серьезности аварийных сигналов:

  Пороговое значение критического аварийного сигнала установлено на 80% в графическом интерфейсе пользователя датчика.

1. Время превышения порогового значения возникает только в течение четырех минут, и сигнал тревоги не отправляется.

Пример: Использование диска метрики CDM Probe (изменено для отправки сигнала тревоги превышения порогового значения)

В этом примере используются следующие настройки:

• Скользящее окно:

  15 минут.

• Время превышения порогового значения:

  5 минут.

• Уровни серьезности аварийных сигналов:

  Пороговое значение критического аварийного сигнала установлено на 80% в графическом интерфейсе пользователя датчика.

1. Время 15

   — В скользящем окне наблюдается использование диска на уровне 80% или более в течение пяти минут, и отправляется сигнал тревоги с уровнем серьезности 5.

2. Время 21

   — Аварийный сигнал сбрасывается через пять минут времени ниже установленного уровня серьезности.

Рекомендации по превышению порогового времени

При использовании порогового значения времени соблюдайте следующие рекомендации:

• Установите для окна автоматической очистки более длительный интервал, чем время превышения порогового значения. Установка меньшего размера окна автоматической очистки приводит к чрезмерному количеству сигналов тревоги из-за быстрой автоматической очистки.

• Установите для параметра Time Over Threshold более длительный интервал, чем период выборки для метрики QoS. Установка меньшего порога превышения времени дает те же результаты, что и отключение правила превышения порогового значения.

• Оцените отслеживаемую систему и определите подходящие значения для скользящего окна и порогового значения времени превышения. Значения, которые слишком велики для вашей системы, могут привести к подавлению сигналов тревоги, о которых вам может потребоваться знать.

Настроить пороговое значение времени превышения

Любые аварийные сигналы, генерируемые вторичными NAS, должны передаваться на первичные NAS с использованием репликации.

1. В графическом пользовательском интерфейсе зонда выберите узел в дереве для просмотра всех связанных мониторов и показателей QoS.

2. Выберите монитор, который вы хотите изменить, из доступного списка.

3. Установите флажки

   Publish Data

   ,

   Publish Alarms

   и

   Compute Baseline

   .

4. Установите флажок

   Dynamic Alarm

   или

   Static Alarm

   .

6. Для динамического или статического сигнала тревоги установите флажок

   Включить динамическое превышение порогового значения

   или

   Включить статическое превышение порогового значения

   .

7. Введите значения в следующие поля:

   • Время превышения порогового значения

     — Продолжительность времени, в течение которого метрика должна оставаться выше порогового значения, прежде чем будет отправлен сигнал тревоги.

   • Скользящее окно времени

     — Продолжительность времени в скользящем окне, в течение которого метрики отслеживаются на предмет нарушений пороговых значений.

   • Единицы времени для и

     — Единица измерения, используемая параметрами

     Time Over Threshold

     и

     Time Window

     .Ограничено минутами, часами или днями.

   • Автоматическая очистка сигнала тревоги

     — включает функцию автоматической очистки.

   • Время задержки сброса

     — Продолжительность времени, используемого таймером автоматического сброса. Если в установленный период времени не будет отправлено никаких сигналов тревоги, сигнал тревоги автоматически сбрасывается.

   • Единицы времени для

     — Единица измерения, используемая при автоматической очистке. Ограничено минутами, часами или днями.

8. Сохраните изменения.

Следующие изменения вступят в силу немедленно:

• Новые правила превышения порогового значения.

• Изменяет параметр времени задержки сброса.

• Переход к активному состоянию превышения порогового значения.

Следующие изменения вступят в силу при следующем полученном сигнале тревоги:

• Изменения в параметре превышения порогового значения.

• Изменяет параметр скользящего временного окна.

Обнаружение ключевых переходов и динамики всего мозга во время бодрствования человека и сна без быстрого сна Цикл сна бодрствование-NREM, мы оценили HMM по данным фМРТ 57 здоровых участников (возраст 23,5 ± 3,3 года, 39 женщин). Участников проинструктировали лежать в сканере с закрытыми глазами. Каждая запись имела продолжительность 52 минуты и сопровождалась сбором данных ЭЭГ, ЭМГ, ЭКГ и ЭОГ, на основании которых эксперт выполнял стадию ПСГ в соответствии с критериями AASM

² (см. Дополнительную таблицу 1).После предварительной обработки, выделенные жирным шрифтом воксельные шкалы были временно усреднены по 90 временным курсам области интереса (ROI) с использованием кортикальных и подкорковых областей атласа автоматического анатомического мечения (AAL) ²⁶ . Временные рамки ROI были урезаны и нормализованы по дисперсии для каждого участника, а затем объединены между участниками по временному измерению.

Расчетная HMM содержала набор состояний сети всего мозга, каждое из которых определялось как многомерное распределение Гаусса, включая: (i) среднее распределение активации, представляющее средний уровень активности в каждой области интереса, когда состояние активно; и (ii) матрица FC, суммирующая попарные временные ковариации, происходящие между областями интереса во время этого состояния.HMM также содержал матрицу вероятностей перехода с вероятностями перехода между каждой парой состояний. Каждое состояние также имело связанный временной курс состояния, описывающий моменты времени (определяемые выборкой фМРТ, TR = 2,08 с), в которых состояние было активным ^24,27 . HMM было наделено 19 штатами, и, что особенно важно, не было предоставлено никакой информации о стадиях PSG для его оценки. Иллюстрация рабочего процесса анализа приведена на рис. 1 (подробности см. В разделе «Методы»).

Рис. 1

Динамические сети всего мозга из записей фМРТ сна с использованием скрытой марковской модели. и временных отрезков области интереса были извлечены путем усреднения жирных сигналов по вокселям в каждой из 90 корковых и подкорковых областей AAL для каждого участника. Каждый временной курс ROI был уменьшен и нормализован на стандартное отклонение. b Данные были объединены по участникам, а размерность была уменьшена с помощью PCA (анализа главных компонентов), так что сохранялось ~ 90% дисперсии временных интервалов рентабельности инвестиций.HMM был запущен на временных курсах PCA, в результате чего было получено K состояний с соответствующими временными курсами, каждый из которых описывает моменты времени, когда каждое состояние является активным и неактивным. c Каждое состояние HMM характеризовалось многомерным распределением Гаусса, содержащим ковариационную матрицу Σ _K и среднее распределение μ _{K .} Распределения средних значений для конкретных состояний и ковариационные матрицы были спроецированы обратно в пространство MNI AAL с использованием матрицы смешивания, M ^T из разложения PCA, что дало карту средней активации и матрицу FC для каждой HMM state

Чтобы обеспечить объективное тестирование внутри участника, при сравнении результатов HMM с оценкой PSG мы рассмотрели подмножество результатов HMM, которые соответствовали данным от 18 участников, которые достигли всех четырех стадий PSG (бодрствование, N1, N2 и N3, см. дополнительную таблицу 1).

Состояния сети всего мозга лежат в основе стадий сна PSG

19 состояний сети всего мозга, выведенных исключительно из фМРТ с помощью HMM, содержали большую часть временной информации, предоставленной стадиями PSG, которые были оценены на основе ЭЭГ независимо от фМРТ. Временные шкалы состояний HMM и оценка PSG построены вместе на рис. 2а для 18 участников, которые включали все четыре стадии PSG, иллюстрируя, как активность различных состояний HMM одинаково варьировалась с конкретными стадиями PSG.Мы выделили временные рамки состояний HMM двух участников, чтобы облегчить визуальный осмотр, однако временные отношения между состояниями HMM и стадиями PSG были согласованными для всей группы. Можно наблюдать, например, что HMM-состояние 8 чаще всего возникает во время бодрствования, HMM-состояние 3 возникает во время сна N2, а состояние HMM 16 возникает во время сна N3.

Рис. 2

Временные рамки состояний сети всего мозга и их связь с полисомнографией. a На рисунке показаны 19 временных интервалов состояний HMM, описывающих вероятность каждого состояния быть активным в каждой точке выборки сеансов фМРТ у 18 участников, которые достигли всех четырех этапов PSG.Ниже временных шкал состояний HMM показаны независимо полученные оценки сна PSG (на основе одновременно полученных ЭЭГ). Цветное наложение показывает периоды бодрствования (красный), N1 (белый), N2 (синий) и N3 (зеленый). Два пунктирных прямоугольника выделяют временные рамки штата HMM и результаты PSG двух репрезентативных участников. Обратите внимание на то, как большинство временных курсов HMM менялись в зависимости от этапов PSG, причем очень согласованно для всех участников. Также видны несколько «спорадических» состояний HMM, возникающих в основном у нескольких участников (например,g., состояния 11 и 12). b Количественная оценка многомерной взаимосвязи между состояниями HMM и оценкой PSG с помощью MANOVA выявила иерархическую группировку состояний HMM, в которой бодрствование и сон N1 были отделены от сна N2, который, в свою очередь, был отделен от сна N3.

Мы количественно оценили временную связь между стадиями PSG и временными курсами состояний HMM, используя многомерный дисперсионный анализ (MANOVA). Это позволило нам спросить, были ли 19 состояний HMM значительно сгруппированы во времени по четырем стадиям PSG (для 18 участников, которые включали все четыре стадии PSG).Посредством непараметрического тестирования (см. Методы) мы подтвердили эту временную зависимость ( p < 0,05, тестирование перестановки, см. Дополнительный рисунок 1b). MANOVA поместил этапы PSG в пространство временных курсов состояний HMM, в результате чего дендрограмма кластеризации на рис. 2b, с бодрствованием и сном N1, значительно отделенными от сна N2, который, в свою очередь, был дополнительно отделен от сна N3.

Состояния сети всего мозга отслеживают различные стадии PSG

Затем мы исследовали вклад отдельных состояний сети всего мозга в многомерную взаимосвязь, установленную выше, между HMM и PSG.Мы количественно оценили временную чувствительность и специфичность состояний HMM для каждой из стадий PSG. Для каждого из 18 участников, которые включали все четыре этапа PSG, мы определили чувствительность каждого состояния HMM как долю общего времени, проведенного на этапе PSG, в котором это состояние HMM было активным. Специфичность определялась как вероятность обнаружения каждого состояния HMM активным во время данной стадии PSG. Мы сравнили чувствительность и специфичность для каждой стадии PSG в каждом из состояний HMM, используя парные тесты t и схему рандомизации оценки PSG (см. Методы).Результаты представлены на рис. 3а, б. Состояние HMM 8 занимало большую часть бодрствования по шкале PSG, т.е. оно проявляло высокую чувствительность к бодрствованию (см. Рис. 3а). Поскольку это состояние сети всего мозга было значительно более чувствительным к бодрствованию, чем к любой из других стадий PSG, т.е. оно редко возникало вне бодрствования, его специфичность для бодрствования также была высокой (см. Рис. 3b). Эта комбинированная чувствительность и специфичность для бодрствования была также обнаружена для состояний HMM 10 и 18.

Рис. 3

Чувствительность и специфичность состояний и динамики ГММ на этапах полисомнографии. a Дробная занятость каждого из 19 состояний HMM, вычисленная на четырех этапах PSG, соответствовала PSG-чувствительности состояний сети всего мозга. Цветные полосы и полосы ошибок показывают среднюю и стандартную ошибку, соответственно, для 18 участников, которые включали все четыре этапа PSG. b PSG-специфичность состояний HMM для каждой из четырех стадий PSG.Специфичность соответствует вероятности возникновения состояния HMM на стадии PSG. Столбцы представляют собой среднее значение по группе, а столбцы ошибок — стандартную ошибку ( n = 18). В a и b горизонтальные линии показывают значительные различия в состояниях HMM, при этом значения p <0,01 при оценке с помощью парных тестов t и тестирования перестановок. c Среднее время жизни 19 состояний HMM показано столбцами, представляющими значения, усредненные по 18 участникам.Планки погрешностей представляют стандартную ошибку для участников. Каждое состояние HMM окрашено в соответствии с вероятностью его нахождения на каждой из четырех стадий PSG, то есть их специфичностью PSG. Обратите внимание, как состояния HMM с высокой специфичностью для N3 — и в меньшей степени N2 — демонстрируют более длительное среднее время жизни. d Динамика переходов HMM была рассчитана в пределах каждого из четырех этапов PSG с точки зрения частоты переключения («Переключение»), а e — количества различных состояний HMM, посещаемых за раз («Диапазон состояний HMM» ).Эти измерения существенно разделяют четыре стадии PSG, свидетельствующие о более высоком динамическом репертуаре во время бодрствования, и N1. В d и e планки ошибок представляют стандартную ошибку для участников, а значимые различия между этапами PSG обозначены звездами: одна звезда: p <0,05, две звезды: p <0,01 и три звезды p < 0,001; все оценены с использованием парных тестов t и перестановок. W: бодрствование, N1: сон N1, N2: сон N2, N3: сон N3

Выберите состояния сети всего мозга, отображаемые аналогично исключительные профили чувствительности и специфичности для N2 (состояния HMM 3 и 6) и N3 (состояния HMM 16) .Примечательно, что для сна N1 это было не так. Состояния сети всего мозга, занимающие большую часть сна N1, такие как состояния HMM 1, 4 и 15, не были обнаружены специфическими для этой стадии PSG. Вместо этого эти состояния также со значительной вероятностью будут возникать вне сна N1, хотя и редко во время сна N3.

Таким образом, было обнаружено, что бодрствование соответствует совокупности состояний сетей всего мозга, в то время как N2 и N3 характеризовались меньшим разнообразием состояний и преобладали двумя и одним состояниями всего мозга, соответственно.Напротив, не было обнаружено никаких отдельных состояний всего мозга, специфичных для сна N1, который вместо этого был смоделирован набором состояний HMM со смешанными профилями PSG.

Изменения в динамике сети всего мозга между стадиями PSG

Временное определение состояний сети всего мозга позволило нам исследовать крупномасштабную динамику мозга на традиционно определенных стадиях PSG у 18 участников, которые достигли всех стадий PSG во время записи.

На рис. 3c состояния HMM представлены столбчатой ​​диаграммой, показывающей их среднее время жизни, т.е.е., средняя продолжительность государственных визитов. Полосы были перекрыты цветами, отображающими специфичность PSG, усредненную по соответствующим состояниям HMM. Состояния HMM с высокой специфичностью для N2 и N3 (состояния HMM 3, 6 и 16) обычно выражают более длительное среднее время жизни, чем те, которые связаны с бодрствованием и N1. Среднее время жизни состояний HMM составляло от секунд до десятков секунд.

На рис. 3d, e показаны два суммарных показателя динамики состояний сети всего мозга на отдельных этапах PSG: (i) количество переключений, определяемое как среднее количество переходов между состояниями HMM во время данного этапа PSG, деленное на общее время, которое участник провел на этом этапе PSG, и (ii) диапазон состояний HMM, определяемый как количество уникальных состояний, посещенных на данном этапе PSG, деленное на общее время, которое участник провел на этом этапе PSG.Оба показателя были оценены для каждого этапа PSG внутри каждого из 18 участников, которые включали все четыре этапа PSG, и нормализованы по времени. Бодрствование и сон N1 выражали значительно более высокие значения, чем N2 и N3. Интересно, что количество переключений было особенно низким для сна N3.

Таким образом, уникальные государственные посещения за время были немногочисленными и имели большую продолжительность во время N2 и N3 по сравнению с бодрствованием и сном N1. Следовательно, переключение между состояниями HMM и диапазон их значений были значительно выше в состоянии бодрствования и N1.

Этапы сна как модули сетевых переходов всего мозга

До сих пор мы использовали традиционные этапы PSG для организации и оценки разрешенных во времени состояний сети всего мозга. Тем не менее, управляемая данными природа HMM также позволила нам выполнить обратный вывод и рассмотреть временную прогрессию состояний HMM, взяв это — а не стадию PSG — в качестве отправной точки. Таким образом, мы смогли спросить, предлагает ли HMM с высоким разрешением, основанная на фМРТ, новые аспекты цикла сна бодрствование-NREM, скрытые от PSG на основе ЭЭГ.С этой целью мы исследовали вероятности переходов состояний HMM, извлекая модули состояний HMM, которые переходили между собой чаще, чем в другие состояния — как недавно было определено для состояния бодрствования в состоянии покоя в исх. ²⁴ .

Состояния сети всего мозга организованы в карту переходов, как показано на рис. 4, где матрица вероятности перехода 19 × 19 (рис. 4a) была подвергнута модульному анализу (см. «Методы»). Учитывая наиболее частые переходы между состояниями HMM, которые были согласованы для всех участников (см.рис.4b), пороговая матрица перехода, организованная в четыре раздела или переходных модулей (см. Рис. 4c и методы), что указывает на более низкую шкалу времени (см. Ссылку ²⁴ и дополнительное обсуждение 1). Когда эти наиболее последовательные переходы представлены в виде карты переходов, и каждое состояние сети всего мозга представлено круговым графиком, показывающим его специфичность для каждой из четырех стадий PSG, можно увидеть, что состояния HMM демонстрируют сильную временную структуру ( Рис. 4г). В соответствии с результатами MANOVA, приведенными выше, эта карта перехода описывает общий прогресс от состояний с высокой специфичностью для бодрствования, определяемого PSG (красный модуль), к состояниям с большей активностью во время, хотя и незначительной специфичностью для N1.Отсюда переходы ведут к состояниям, характерным для сна N2, и, наконец, к единому состоянию сети всего мозга, моделирующему сон N3. Таким образом, состояния HMM, связанные с N2 и N3, сгруппированы вместе в синем модуле.

Рис. 4

Модули исследования переходов между состояниями сети всего мозга. a На рисунке показана матрица вероятности перехода 19 × 19 состояний HMM, вычисленная для 18 участников, которые включали все четыре этапа PSG в их соответствующий сеанс сканирования.Это количественно определяет вероятность перехода из любого заданного состояния в любое другое состояние, получая каждый элемент матрицы: вероятность перехода из состояния отправления в состояние назначения. b Несколько состояний HMM были «спорадическими» и не возникали у разных участников постоянно. Состояния HMM, не встречающиеся у более чем 25% участников, были исключены. c Наиболее сильные переходы согласованных состояний HMM были разделены посредством анализа модульности и реорганизованы в матрицу в соответствии с четырьмя результирующими модулями. d Переходы, показанные в c , представлены в виде карты переходов, где каждое состояние изображено в виде круговой диаграммы, выражающей его специфичность для каждого из четырех этапов PSG. Стрелки показывают направление переходов с толщиной, пропорциональной вероятности перехода. Переходы описывают переход от состояний HMM с высокой активностью во время бодрствования в верхней части, далее вниз через состояния HMM, включая еще N1, и вниз к состояниям HMM, специфичным для N2 и, наконец, N3. Интересно, что бодрствование представлено двумя модулями (красным и черным).Несмотря на то, что ни одно отдельное состояние HMM не показало четкой специфичности для сна N1, модуль (белый) очевиден между состояниями HMM со специфичностью для бодрствования и состояниями HMM со специфичностью для сна N2 и N3. e Круговая диаграмма, показывающая общую долю этапов ПСЖ среди 18 участников. Вероятность перехода: вероятность перехода

Интересно, что набор состояний HMM со смешанной PSG-специфичностью сформировал собственный модуль перехода. Этот белый модуль был вставлен между красным модулем бодрствования вверху и синим модулем сна N2 / N3.Даже если включенные состояния HMM не были специфичными для определенного PSG сна N1, белый модуль появляется в том месте карты перехода, где можно было бы ожидать найти N1 или, скорее, начало сна.

Карта переходов предлагает два подразделения состояний HMM с высокой специфичностью для бодрствования. Красный модуль находится в непосредственной близости от белого модуля состояний, связанных с N1, и черный модуль, отправляющий переходы синему модулю консолидированного сна NREM. Это очевидное разделение бодрствования и асимметричное отношение к связанным со сном состояниям HMM привело нас к гипотезе о том, что одно из них может представлять бодрствование после наступления сна (WASO).Учитывая плохое соответствие между состояниями HMM и общей неопределенностью, связанной с стадией сна N1, определяемого ПСГ (см. Обсуждение), мы решили определить WASO как бодрствование в стадии ПСГ, которое следовало после посещений сна N2 ²⁸ . Вычислив чувствительность и специфичность состояний сети всего мозга в подмножестве данных, соответствующих 31 участнику, проснувшемуся после достижения N2-сна (см. Дополнительную таблицу 2), мы смогли подтвердить эту гипотезу.Как показано на дополнительном рисунке 2, все состояния HMM 5, 17 и 18 были более чувствительны и специфичны для WASO по сравнению с бодрствованием перед сном N2. В то время как периоды бодрствования до и после сна оцениваются одинаково в PSG, состояния сети всего мозга разделили их на два разных модуля перехода.

Хотя эта карта перехода предлагает несколько путей от бодрствования (красный модуль) к белому модулю сна NREM, интересно отметить, что состояние HMM 8 имеет прямой доступ к состоянию HMM 15, которое, в свою очередь, защищает переход к синему модулю. сна N2 / N3.Точно так же пробуждение относится к переходу из состояния 4 HMM в состояние 10 HMM, которое, в свою очередь, соединяется с состоянием 18 HMM черного модуля WASO. Кроме того, стоит отметить сильную треугольную структуру перехода внутри синего модуля между состояниями N2-специфической сети всего мозга (HMM-состояния 3 и 6) и HMM-состоянием 16, моделирующим N3. последовательность этапов PSG, организация модулей перехода также указывает на аспекты связанной со сном мозговой активности, к которым оценка PSG не может получить доступ, включая основанные на данных предположения о сне N1, связанные с WASO состояния сети всего мозга и множественные переходы пути между бодрствованием и сном.

Пространственная активация и FC-карты состояний сети всего мозга

Мы представляем пространственные карты состояний сети всего мозга в порядке, предложенном модулями перехода на рис. 4d. На рисунках 5 и 6 показаны карты средней активации, а соответствующая информация FC представлена ​​на дополнительных рисунках 3–5 и 17–18 (см. Также дополнительное примечание 5).

Рис. 5

Среднее распределение активации состояний HMM, связанных с бодрствованием. a Три состояния HMM, определенные как чувствительные и специфичные для бодрствования перед сном.Обратите внимание, что состояние 8 HMM с конфигурацией, подобной DMN, увеличивается, а в областях, подобных DAN / CEN, одновременно уменьшается. b Три состояния HMM, связанных с бодрствованием после сна. Наблюдаются заметные фронтальные увеличения средней активации в состояниях HMM 5 и 17. Все карты были отнесены к пороговым значениям выше 50% самых сильных положительных и отрицательных изменений, соответственно.

Рис. 6

Распределение средних значений активации состояний HMM, связанных со сном. a HMM-состояния, связанные со сном N1, показали противоположные знаки в средней активации в подкорковых областях и первичных сенсорных областях коры. b Три состояния HMM, связанных со сном N2. Состояния HMM 3 и 6, в частности, показали пиковые увеличения и уменьшения, соответственно, в областях, ранее идентифицированных как fMRI-корреляты веретен сна. c Состояние 16 HMM доминирует над медленным сном (N3). Интересно, что наблюдается заметное снижение средней активации в лобных областях и островке, и очень локализованное увеличение в дополнительной моторной области и парацентральной доле. Для всех карт был установлен порог выше 50% самых сильных положительных и отрицательных изменений, соответственно

На рис.5a, на котором показан красный модуль бодрствования, карты средних значений активации HMM состояний 2 и 8 напоминают конфигурации сети в состоянии покоя (RSN) ^9,10 . Таким образом, основное увеличение состояния HMM 8 было замечено в ключевых областях сети стандартного режима (DMN) ²⁹ , включая двустороннюю заднюю поясную извилину, двустороннюю угловую кору, двустороннюю среднюю височную кору и двустороннюю медиальную префронтальную кору. Эти DMN-подобные увеличения в состоянии HMM 8 сопровождались снижением так называемой антикоррелированной сети (ACN), вовлекающей супрамаргинальную извилину и дорсолатеральную часть лобной коры ³⁰ .Напротив, состояние 2 HMM характеризовалось увеличением многих из этих ACN-областей, включая двустороннюю надмаргинальную извилину, среднюю поясную кору и дорсолатеральную часть лобной коры. Эти результаты предполагают обратную взаимосвязь между активностью DMN и ACN, которая является установленным признаком этих RSN ³⁰ . С момента открытия этих паттернов RSN было выдвинуто предположение, что они отражают сложные когнитивные процессы. DMN была связана с внутренним мышлением, таким как автобиографическая память и блуждание разума ^31,32 .ACN перекрывается с областями, также называемыми дорсальной сетью внимания ³³ или центральной исполнительной сетью (CEN) ³⁴ , и было предложено участвовать в более внешних процессах, включая внимание ³⁵ . В соответствии с этим мы обнаружили, что эти RSN высокого порядка являются относительно исключительными для бодрствования. Однако предыдущие исследования показали довольно повсеместное присутствие как DMN, так и ACN, не только в бодрствовании, но и на всех стадиях медленного сна ^15,17,36 (см. Дополнительное обсуждение 1).

На рис. 5b показаны средние карты активации состояний сети всего мозга с более высокой чувствительностью и специфичностью для WASO (черный модуль). Средняя карта активации HMM состояния 18 выражает распределение, подобное таковому для HMM состояния 8 (см. Фиг. 5a), но с противоположными знаками. Следовательно, состояние 18 HMM показало уменьшение в областях, связанных с DMN, и увеличение в областях, перекрывающих ACN. Состояния HMM 5 и 17 характеризовались средним увеличением активации лобной коры. Интересно, что результаты исследований ЭЭГ высокой плотности участников, просыпающихся от сна, показывают, что задние отделы коры особенно «медленно» возвращаются к уровням активности, наблюдавшимся до сна ³⁷ .В соответствии с этим, сходные данные ПЭТ и фМРТ показали, что активность лобной коры головного мозга увеличивается по сравнению с активностью задних областей после пробуждения ^28,38,39 .

Состояния сети всего мозга белого модуля, относящегося к N1, представлены на рис. 6a. Общее наблюдение для этих пространственных карт — это обратная зависимость между средней активацией в подкорковых областях (таламус и части базальных ганглиев) и первичных сенсорных корковых областях. Повышение подкорковой активности сопровождалось уменьшением первичных сенсорных областей коры и наоборот.Это было верно для состояний HMM 4 и 15 (и состояния HMM 1, хотя его уменьшение не ограничивалось подкорковыми областями, но дополнялось уменьшением в передней и средней поясной коре). Это согласуется с внутрикортикальными исследованиями процесса начала сна у крыс ⁴⁰ и у людей ⁴¹ , показывающими, что таламические изменения в динамике предшествуют изменениям в корковых областях около начала NREM-сна. Предыдущие исследования с помощью фМРТ NREM-сна показали, что снижение связи между таламусом и кортикальными областями, возможно, является наиболее устойчивым признаком ФК во время сна N1 ^16,18,19,23 .

Во сне N2 преобладали состояния HMM 3 и 6, и средние карты активации этих состояний сети всего мозга показаны на рис. 6b. Дополнительная моторная область была задействована в обоих этих состояниях; в состоянии HMM 3, поскольку увеличивается вместе с двусторонним предклинием и первичной моторной корой; и в состоянии HMM 6, поскольку уменьшается вместе с двусторонним таламусом, средней поясной поясной извилиной, надмаргинальной корой и роландической крышкой. Интересно, что эти конфигурации значительно перекрываются с теми, о которых ранее сообщалось в исследованиях, отображающих фМРТ-корреляты веретен сна ^42,43 , которые представляют собой определяющую ЭЭГ-характеристику сна N2.Однако, по-видимому, никакое состояние HMM не управляется исключительно веретенами сна или K-комплексами. Идентифицируя веретена сна и К-комплексы по данным ЭЭГ, мы оценили временные отношения между этими графоэлементами и состояниями HMM. Таким образом, состояния HMM, которые доминировали во время сна N2, показали сопоставимую чувствительность и специфичность к обоим типам графоэлементов, и, следовательно, HMM, по-видимому, не приписывал индивидуальные состояния ни веретенам, ни K-комплексам (для получения дополнительной информации см. Дополнительное обсуждение. 1, дополнительное примечание 4, дополнительная таблица 3 и дополнительные рисунки 19–21).

Состояние 16 HMM составляло большую часть времени, проведенного в сне N3. Соответствующая средняя карта активации показана на рис. 6c. За исключением некоторых очень локализованных увеличений в парацентральной доле и прилегающей дополнительной моторной области, средняя активация характеризовалась в основном уменьшением, особенно в двустороннем среднем и верхнем височном полюсе, орбитальной части и крышечке нижней лобной коры, а также двусторонней островковой доле.