Веном джи ти: Hennessey посвятил рекорду особую версию Venom GT

Содержание

Hennessey посвятил рекорду особую версию Venom GT

Компания Hennessey решила посвятить рекорду скорости, поставленному суперкаром Venom GT, особую версию под названием World’s Fastest Edition. Автомобиль будет выпущен в трех экземплярах, которые, впрочем, уже куплены. От обычного «Венома Джи Ти» особая серия отличается окраской — кузов Venom GT World’s Fastest Edition будет выкрашен в белый цвет и украшен красной и синей полосами. Основатель компании Джон Хеннесси отметил, что при создании спецверсии суперкара автопроизводитель хотел отразить на ее кузове цвета национального флага США.

Суперкар оснащен семилитровым бензиновым V8 с двумя турбинами, мощность  которого составляет 1244 лошадиные силы. Стоимость особой серии составляет 1 миллион 250 тысяч долларов. Напомним, что стандартная версия суперкара стоит 1 миллион 200 тысяч. Это означает одно — за покраску в особый цвет будущие владельцы раскошелятся на 50 тысяч долларов США. Дорогая, однако, краска получается. Это тоже может быть своего рода рекордом.


В январе 2013 года суперкар Hennessey установил рекорд в разгоне с места до 300 километров в час. На преодоление этой отметки Venom GT потребовалось 13,63 секунды.Через месяц после установки рекорда, на взлетной полосе Космического центра Кеннеди на мысе Канаверал, Venom GT установил рекорд скорости среди серийных автомобилей, разогнавшись до 453,3 километра в час. При этом, Книга рекордов Гиннесса отказалась зафиксировать достижение, так автомобиль проехал по взлетной полосе лишь в одном направлении, а руководство Космического центра не дало разрешение на заезд в другую сторону.

Сравнение AC 378 GT Zagato и Hennessey Venom GT по характеристикам, стоимости покупки и обслуживания. Что лучше

Нет в продаже

Нет в продаже

Показать только отличия
Рейтинг по отзывам
На эту модель пока нет отзывовНа эту модель пока нет отзывов
Характеристики

Основные

Объем двигателя

6.2 л

7.0 л

Тип двигателя

Бензин

Бензин

Мощность двигателя

442 л.с.

1244 л.с.

Коробка передач

Механическая

Механическая

Количество передач

6

6

Привод

Задний

Задний

Разгон до 100 км/ч

4.0 с

2.7 с

Расход топлива (смешанный) на 100 км

24.7 л

Минимальный объем багажника

Максимальный объем багажника

Дорожный просвет

90 мм

Снаряженная масса

1195 кг

1244 кг

Тип кузова

Купе

Фастбек

Класс автомобиля

S

S

Страна марки

Великобритания

США

Размеры

Длина

4406 мм

4655 мм

Ширина

1924 мм

1960 мм

Высота

1233 мм

1135 мм

Колесная база

2540 мм

2800 мм

Передняя колея

1627 мм

1612 мм

Задняя колея

1570 мм

1604 мм

Объем и масса

Снаряженная масса

1195 кг

1244 кг

Полная масса

Минимальный объем багажника

Максимальный объем багажника

Объем топливного бака

85 л

70 л

Двигатель

Объем двигателя

6162 куб.см

7011 куб.см

Тип двигателя

Бензин

Бензин

Расположение двигателя

центральное

Тип наддува

нет

турбонаддув

Мощность двигателя

442 л.с.

1244 л.с.

Максимальный крутящий момент

583 Н*м

1566 Н*м

Расположение цилиндров

V-образное

V-образное

Количество цилиндров

8

8

Количество клапанов на цилиндр

2

Система питания двигателя

распределенный впрыск (многоточечный)

распределенный впрыск (многоточечный)

Степень сжатия

10.7

9.2

Диаметр цилиндра и ход поршня

104.8×101.6

Подвеска и тормоза

Тип задней подвески

независимая, пружинная

независимая, пружинная

Тип передней подвески

независимая, пружинная

независимая, пружинная

Задние тормоза

дисковые

дисковые вентилируемые

Передние тормоза

дисковые вентилируемые

керамические вентилируемые

Прочее

Количество дверей

2

2

Количество мест

2

2

Максимальная скорость

298 км/ч

404 км/ч

Пробег на полном баке

283 км

Марка топлива

АИ-95

АИ-98

Расположение руля

левый

левый

Экологический класс

Euro 4

Выбросы CO2

Фотографии

Сбоку

Дверь

Колесный диск

Передняя панель

Спереди

Багажник

Ручка КПП

3/4 сзади

Задний фонарь

3/4 спереди

Интересная деталь 1

Руль

Салон спереди

Сзади

Приборная панель

Интересная деталь 2

Боковое зеркало

Передняя фара

Салон сзади

Комплектация

Обзор

Автоматический корректор фар

Датчик дождя

Датчик света

Дневные ходовые огни

Омыватель фар

Противотуманные фары

Система адаптивного головного освещения в повороте

Система адаптивного освещения

Система управления дальним светом

Салон

Люк

Обогрев рулевого колеса

Отделка кожей рулевого колеса

Отделка кожей рычага КПП

Панорамная крыша / лобовое стекло

Передний центральный подлокотник

Складывающееся заднее сиденье

Спортивные передние сиденья

Тонированные стекла

Третий ряд сидений

Безопасность

Антиблокировочная система

Блокировка замков задних дверей

Бронированный кузов

Датчик давления в шинах

Система стабилизации

ЭРА-ГЛОНАСС

Мультимедиа

AUX

Android Auto

Bluetooth

CarPlay

USB

Голосовое управление

Мультимедиа система для задних пассажиров

Мультимедиа система с ЖК-экраном

Навигационная система

Розетка 12V

Розетка 220V

Яндекс.Авто

Защита от угона

Центральный замок

Иммобилайзер

Датчик проникновения в салон (датчик объема)

Элементы экстерьера

Аэрография

Обвес кузова

Рейлинги на крыше

Сравнение Hennessey Venom F5 и Porsche Cayman GT4 по характеристикам, стоимости покупки и обслуживания. Что лучше

Нет в продаже

Показать только отличия
Рейтинг по отзывам
На эту модель пока нет отзывовНа эту модель пока нет отзывов
Характеристики

Основные

Объем двигателя

6.6 л

4.0 л

Тип двигателя

Бензин

Бензин

Мощность двигателя

1817 л.с.

420 л.с.

Коробка передач

Роботизированная

Роботизированная

Количество передач

7

7

Привод

Задний

Задний

Разгон до 100 км/ч

2.6 с

3.9 с

Расход топлива (смешанный) на 100 км

10.2 л

Минимальный объем багажника

150 л

Максимальный объем багажника

270 л

Дорожный просвет

75 мм

103 мм

Снаряженная масса

1385 кг

1450 кг

Тип кузова

Купе

Купе

Класс автомобиля

S

S

Страна марки

США

Германия

Размеры

Длина

4666 мм

4456 мм

Ширина

1960 мм

1801 мм

Высота

1131 мм

1269 мм

Колесная база

2800 мм

2484 мм

Передняя колея

1574 мм

Задняя колея

1584 мм

Объем и масса

Снаряженная масса

1385 кг

1450 кг

Полная масса

1780 кг

Минимальный объем багажника

150 л

Максимальный объем багажника

270 л

Объем топливного бака

64 л

Двигатель

Объем двигателя

6555 куб.см

3995 куб.см

Тип двигателя

Бензин

Бензин

Расположение двигателя

центральное

центральное

Тип наддува

турбонаддув

нет

Мощность двигателя

1817 л.с.

420 л.с.

Максимальный крутящий момент

1617 Н*м

430 Н*м

Расположение цилиндров

V-образное

оппозитное

Количество цилиндров

8

6

Количество клапанов на цилиндр

4

4

Система питания двигателя

непосредственный впрыск (прямой)

непосредственный впрыск (прямой)

Степень сжатия

10.0

13.0

Диаметр цилиндра и ход поршня

104.8×95.3

102.0×81.5

Подвеска и тормоза

Тип задней подвески

независимая, пружинная

независимая, пружинная

Тип передней подвески

независимая, пружинная

независимая, пружинная

Задние тормоза

керамические

дисковые вентилируемые

Передние тормоза

керамические

дисковые вентилируемые

Прочее

Количество дверей

2

2

Количество мест

2

2

Максимальная скорость

500 км/ч

302 км/ч

Пробег на полном баке

627 км

Марка топлива

АИ-98

Расположение руля

левый

левый

Экологический класс

Euro 6

Выбросы CO2

232 г/км

Фотографии

Сбоку

Дверь

Колесный диск

Передняя панель

Спереди

Багажник

Ручка КПП

3/4 сзади

Задний фонарь

3/4 спереди

Интересная деталь 1

Руль

Салон спереди

Сзади

Приборная панель

Интересная деталь 2

Боковое зеркало

Передняя фара

Салон сзади

Комплектация

Обзор

Автоматический корректор фар

Датчик дождя

Датчик света

Дневные ходовые огни

Омыватель фар

Противотуманные фары

Система адаптивного головного освещения в повороте

Система адаптивного освещения

Система управления дальним светом

Салон

Люк

Обогрев рулевого колеса

Отделка кожей рулевого колеса

Отделка кожей рычага КПП

Панорамная крыша / лобовое стекло

Передний центральный подлокотник

Складывающееся заднее сиденье

Спортивные передние сиденья

Тонированные стекла

Третий ряд сидений

Безопасность

Антиблокировочная система

Блокировка замков задних дверей

Бронированный кузов

Датчик давления в шинах

Система стабилизации

ЭРА-ГЛОНАСС

Мультимедиа

AUX

Android Auto

Bluetooth

CarPlay

USB

Голосовое управление

Мультимедиа система для задних пассажиров

Мультимедиа система с ЖК-экраном

Навигационная система

Розетка 12V

Розетка 220V

Яндекс.Авто

Защита от угона

Центральный замок

Иммобилайзер

Датчик проникновения в салон (датчик объема)

Элементы экстерьера

Аэрография

Обвес кузова

Рейлинги на крыше

10 самых дорогих автомобилей Hennessey

Компания Hennessey Performance Engineering Company — это известное тюнинг-ателье по усовершенствованию автомобилей. Кроме знаменитого производства Venom F5, которое поразило мир с волнением, шоком и удивлением, были и другие автомобили. Конечный результат всегда был приятным.

Различные типы автомобилей, с которыми имел дело Хеннесси, включают в себя мускулистые кары, внедорожники, грузовики, суперкары и спортивные автомобили. Работа Hennessey заключается в высокой производительности, максимальных скоростях, мощных обновлениях и многом другом. Но все это идет по очень высокой цене. Некоторые из этих тюнингованных красавцев стоят до 1,6 миллиона долларов.

Встречайте: список самых изысканных дорогих автомобилей Хеннесси

Hennessey Venom GT, 2011

Хеннесси описывает это как машину, которую он всегда хотел построить для себя. Он отмечает, что мощный американский 6,2-литровый двигатель с наддувом LS9 V8, который выдает 725 лошадиных сил и огромное соотношение мощности и веса, являются одними из главных факторов, обеспечивающих идеальную функциональность этого суперкара. Марка весом 1220 кг использует 6-ступенчатую механическую коробку передач Ricardo.

Они собрали все технологии и использовали передовые материалы для создания Hennessey Venom GT. В салоне двухместного автомобиля установлены сиденья с кожаной обивкой. Билл Томас из VenomGT назвал эту машину одним из самых эффективных и самых быстрых автомобилей в мире. Он развивает максимальную скорость 435,22 км/ч и стоит ошеломляющую цену в 750 000 долларов!

Экстерьер

Внешний вид гиперкара продуман очень основательно. Благодаря аэродинамичным контурам кузовных панелей создается образ настоящего дорожного хищника, который готов в любой момент сделать стремительный рывок. Невзирая на все это внешность получилась элегантной. Присутствуют современные дизайнерские решения, особенно заметные в фантастическом оформлении задней части.

Опирается Hennessey F5 Venom на покрышки Michelin Pilot Cup 2. Машина в целом выглядит динамично, агрессивно и стильно. Кузовные панели были созданы из углеволокна. Из этого же материала специалисты произвели монокок, что уже является традицией для американских суперкаров. Получается, что вес автомобиля составляет лишь 1 340 кг.

Коэффициент аэродинамического сопротивления французского гиперкара Bugatti Chiron составляет 0.35, в то время как у Hennessey Venom F5 – 0.33.

Однако важно понимать, что такие изгибы необходимы не только, чтобы радовать глаз. Благодаря им направляются потоки воздуха в необходимое русло, из-за чего достигаются феноменальные аэродинамические характеристики. Например, коэффициент лобового сопротивления у Хеннесси Веном Ф5 равняется 0.33. Прошлый автомобиль (Venom GT) имел показатель 0.44.

А что касается прижимной силы заднего антикрыла, инженерная группа утверждает, что она выше, чем у главных соперников за борьбу рекордной скорости в лице «француза» Бугатти Широн и «шведа» Кёнигсег Регера. Задняя часть также выделяется симпатичными светодиодными фарами. В средней части можно увидеть 3 выхлопные трубы круглого типа, выполненные в форме треугольника.

Hennessey McLaren MP4-12C HPE700

Это один из самых крутых и эффективных автомобилей в мире. Хеннесси настроил McLaren на то, что он называет Hennessey HPE700. Лошадиные силы в джоулях модернизированы до цифры 704. Установлен двигатель — 3.8L/V8, и требуется 2,8 секунды, чтобы автомобиль разогнался до 100 км/ч. В нем есть обновления от промежуточных охладителей, выхлопных систем и воздушных фильтров, чтобы сделать его функциональность на высшем уровне. R&T заявляет, что стоимость пакета обновления составляет 19 200 долларов, а базовая цена — 239 400 долларов.

Ferrari 458 Spider Hennessey HPE700 Twin Turbo, 2013

Хеннесси также приложил руки к итальянской марке. Этого следовало ожидать в любом случае. Но что делает этот автомобиль за 640 000 $ таким восхитительным? Хеннесси цитирует, что авто будет производить «звук и ощущение вождения, которые могут предложить немногие дороги». Обновление дает шикарной машине 738 лошадиных сил, в отличие от начальных 562. Ускорение улучшается с обычного 0 -100 км/ч за 3,4 секунды до впечатляющих 2,8 секунды. Что касается интерьера — добавлены индивидуальные чехлы из углеродного волокна. К другим важным функциям относятся кулеры, двойные электрические вентиляторы и другие удивительные технологии. Он использует двигатель 4.5L/V8 и развивает максимальную скорость 330 км/ч.

Hennessey Venom GT Spyder, 2013

Еще один Хеннесси Venom — на этот раз Venom GT Spyder 2013 года. После успеха Venom GT в 2011 году нет ничего удивительного в том, что они снова взялись за Venom. Для начала, этот автомобиль продается по цене 1,1 миллиона долларов. Марка использует двигатель с турбонаддувом 6,2 л/V8, который развивает 1200 лошадиных сил. С максимальной скоростью 428 км/ч, это, безусловно, самый быстрый автомобиль с откидным верхом.

Машина использует 6-ступенчатую коробку передач Ricardo и разгоняется от 0 до 100 км/ч за 2,5 секунды. Более того, в двухместном авто достаточно модификаций, чтобы вместить всю эту скорость и мощность!

Технические характеристики

Силовой агрегат

Заставляет двигаться американский гиперкар мощная 7.4-литровая 8-цилиндровая V-образная силовая установка, имеющая 2 турбины. Этот мотор специально проектировали для данной машины. В результате его мощность составила 1 622 конских силы (1 762 Нм). Хотя динамика разгона до 100 километров в час еще не известна, есть информация, что третья сотня покоряется Hennessey Venom F5 лишь за 9.0 сек. Разгон с нуля до 400 километров в час займет меньше 30 сек. Предельный скоростной режим составил 482 км/ч.

Для Hennessey Venom F5 конструкторы спроектировали специальный силовой агрегат, имеющий превосходные технические характеристики.

Трансмиссия

Вместе с таким мощным «движком» инженеры компании предусмотрели 7-диапазонную роботизированную коробку переключения передач, имеющую одно сцепление. Опционально также можно установить механическую трансмиссию. Однако, если покупатель выберет МКПП, он останется «один на один» с пробуксовкой и особым трекшн-контролем, который функционирует на основе GPS-данных на скорости вплоть до 225 километров в час. Весь крутящий момент транслируется на задние колеса.

Ходовая часть

Во время работ над новинкой специалисты решили отказаться от применения платформы спортивной машины Lotus Exige, на которой собрали Venom GT. Спортивное купе Ф5 разрабатывали с чистого листа. Новая модель получит адаптивную спортивную подвеску, где будут элеткронно-управляемые амортизаторы. Тормозная система тут очень продуманная и серьезная.

Она обладает углекерамическими вентилируемыми устройствами с моноблочными спортивными суппортами и целым перечнем электронных ассистентов. Сюда можно отнести интеллектуальное управление работой активных аэродинамических элементов кузова, уникальная система Traction Control и прочее.

Hennessey Venom GT Spyder, 2021

Продолжает список еще один Hennessey Venom GT с более улучшенными функциями. По данным VenomGT, этот экзотический автомобиль развивает максимальную скорость 450+. Он гордится своей высокой производительностью, а некоторые его характеристики включают скорость разгона от ноля до сотни за 2,4 секунды. Захватывающий автомобиль весом 1244 кг обеспечивает уникальное соотношение мощности и веса, которое помогает ему поддерживать скорость. Он использует 7.0L/Twin Turbo V8 двигатель, который дает впечатляющие 1451 лошадиных сил. Это переходит на другой уровень, когда дело доходит до автомобилей, и с готовностью оправдывает цену в 1 миллион долларов. Конечно, не для пустого кошелька.

Hennessey VelociRaptor 6X6

Это, без сомнения, зверь стоимостью 349 000 долларов. У четырехдверной марки есть третий дополнительный мост, установлены противотуманные фары, 20-дюймовые легкосплавные диски и регулируемая подвеска производства Fox.

Автомобиль имеет различные модификации, такие как: специально установленные бамперы, модернизированный двигатель с двойным турбонаддувом, модификации выхлопных труб и промежуточные охладители, что делает его таким экзотическим. Этот монстр имеет двигатель EcoBoost 3.5L/V6, который обеспечивает 600+ лошадиных сил, до скорости разгона 0-100 за 4.9 секунды.

Hennessey Venom F5

За 1,6 миллиона долларов вы получаете один из 24 автомобилей Venom F5 от Hennessey. Да, это его стоимость. Судя по цене, в этом авто все, от уникальности, дизайна, качества до скорости на высшем уровне. Начнем с того, что машина развивает максимальную скорость 485 км/ч, что делает ее самым быстрым автомобилем в мире. Это было целью производства.

Гиперкар использует двухцилиндровый двигатель V8, который развивает мощь в 1600 лошадиных сил! Коробка передач от 7-ступенчатой системы с одним сцеплением, скорость разгона от 0 до 290 км/ч менее чем за 10 секунд. Впечатлены? Да, конечно.

Интерьер

Внутренняя часть обладает двухместным салоном, получившим ковшеобразные кресла. Интерьер имеет углепластиковые панели, вставки из алькантары и кожи, которую тоже решили применить в петлях дверей, вместо классических ручек, чтобы снизить массу транспортного средства. В общем, внешний вид салона Hennessey Venom F5 получился легкий, аскетичный, но при этом довольно футуристичный.

Тут есть спортивные нотки и вкрапления современных высокотехнологичных элементов. Отдельно хочется выделить уникальную концепцию размещения центральных дефлекторов вентиляционной системы, которые повторяют контуры размещения выхлопных труб в задней части автомобиля. Также очень выделяется рулевое колесо, имеющее 2 вариант оформления. Первая вариант представляет классическую форму с подрезанной под гоночный тип верхней и нижней частью.

Второй вариант обладает полностью гоночным вариантом с перенесенным на экраном «приборки». Опциональный гоночный вариант оснащен цифровой приборной панелью, размещенной прям на мультифункциональном рулевом колесе. Правее можно заметить компактный экран развлекательного центра. Многие сойдутся во мнении, что нынешний интерьер намного лучше предшественника в лице GT.

Hennessey Goliath 6×6

Еще один зверь из коллекции Хеннесси. Благодаря успеху Velociraptor появился еще один режим с 6 колесами. Hennessey не разочаровал. В презентации он заявил, что зверь может отвезти своих хозяев на Родео-драйв или песчаные дюны пустыни Сахара.

Оригинальный двигатель марки 6.2L/V8 оснащен системой наддува HPE700 2.9L, которая позволяет производить 705 лошадиных сил. Был сделан ряд обновлений, которые включают 20-дюймовые легкосплавные диски, Rollbar, светодиодные фонари, бамперы и 3-летнюю гарантию. Все это объединено в 375 000 долларов, а производство ограничено 24 единицами.

Hennessey Exorcist Chevrolet Camaro ZL1

Начнем с того, что это редкий и эксклюзивный автомобиль, представленный в Хеннесси. Ограниченный выпуск с производством, суженным до 100. Модернизация авто $ 63 435. Авто обладает мощностью и производительностью — все в одном. Эта марка использует 6,2 л/V8 двигатель, который производит впечатляющие 1000 лошадиных сил. Скорость разгона от 0 до 100 за 3.0 секунды, давая максимальную скорость 350 км/ч! Так что же делает стоимость обновления такой высокой? Принимая во внимание систему нагнетателя, интеркулеры, бейджи Хеннесси, гарантию и пару других премиальных вещей, цена становится оправданной. И как должное примечание: Джеймс Мэй ведет его в 3-м сезоне Гранд Тура.

F5 Скорость торнадо нацелена

Шкала интенсивности торнадо Fujita достигает максимума на F5. Категория торнадо F5 имеет скорость ветра, которая может достигать 318 миль в час, что аналогично целевой максимальной скорости Venom F5 в 311 миль в час.

Завод в Хеннесси, чтобы проверить максимальную скорость и установить новый независимо подтвержденный рекорд где-то в 2021 году на взлетно-посадочной полосе космического центра Кеннеди длиной 3,2 мили во Флориде. Также будет действовать запасной план на случай, если они буквально выйдут за пределы взлетно-посадочной полосы. Чтобы полностью раскрыть свой потенциал, Venom F5 может потребоваться более длинная дорога, которая будет «закрытой общественной дорогой».

Ford Mustang Hennessey Heritage Edition, 2021

Суперкар стоимостью 89 950 долларов имеет все, что определяет класс. Краткая характеристика этого автомобиля заключается в использовании двигателя 5.0L/V8 с мощностью 808 лошадиных сил. Его скорость разгона составляет 0-100 всего за 3,3 секунды, и при этом достигается скорость более 320 км/ч. Мускулистый автомобиль, тюнингованный Hennessey, обладает мощью и характеристиками, которые дополняют его великолепный дизайн. Модернизация авто включает систему с наддувом 3,0 л, карбоновые волокна, нижнюю систему подвески, 20-дюймовые легкосплавные диски, подголовники Hennessey и многие другие обновления. Машина оправдывает каждую копейку!

Если вам понравилась статья, нажмите поделиться. Спасибо!

Плюсы и минусы

Плюсы машины

  • Экстерьер;
  • Отличные аэродинамические характеристики;
  • Приятный, удобный и спортивный салон;
  • Очень мощный двигатель;
  • Прекрасная управляемость и устойчивость;
  • Просторный салон, в котором будет удобно даже высокорослым людям;
  • Отличные динамические характеристики;
  • Небольшой вес автомобиля;
  • Обилие всевозможных электронных помощников.

Минусы машины

  • Стоимость;
  • Ограниченный тираж.

Веном (фильм 2018) смотреть онлайн

  • Сын Тома Харди, Луи Томас Харди, поклонник Венома. Харди взялся за эту роль, чтобы порадовать сына. Луи также помогал отцу готовиться к роли, так как тот не был хорошо знаком с этим персонажем.
  • Создатели фильма отметили, что черпали вдохновение в работах режиссером Джона Карпентера и Дэвида Кроненберга, а также в фильмах «Американский оборотень в Лондоне» (1981) и «Охотники за привидениями» (1984).
  • Том Харди не только сыграл Эдди Брока, но и сам озвучил Венома.
  • Джеки Эрл Хейли хотел сыграть в этом фильме Карнажа.
  • Первоначально фильм задумывался как прямой спин-офф картины «Человек-паук 3: Враг в отражении» (2007), хотя было объявлено, что Тофер Грейс не вернется к своей роли. Вскоре после перезагрузки франшизы о Человеке-пауке, проект был вновь объявлен. Крис Зилка выражал свой интерес к роли Флэша Томпсона. Когда же вышел фильм «Новый Человек-паук: Высокое напряжение» (2014), студия Sony объявила, что фильм о Веноме станет частью их кинематографической вселенной Человека-паука. Вскоре после этого Sony и Marvel решили сотрудничать в отношении франшизы о Человеке-пауке. Результатом стала новая перезагрузка франшизы и отложенный спин-офф о Веноме. Хотя Sony и хотела продолжать работу над своими спин-оффами к «Человеку-пауку», до февраля 2018 года не было слышно ни о каких будущих проектах.
  • Том Харди ранее играл суперзлодея Бэйна в фильме «Темный рыцарь: Возрождение легенды» (2012). В комиксах Бэйн принимает сыворотку под названием «Веном», чтобы получить суперсилу.
  • Кинокомпания Sony рассматривала Финна Уиттрока на роль Венома и Алана Тьюдика на роль Карнажа.
  • События этого фильма разворачиваются в мире, не связанном с кинематографической вселенной Marvel.
  • Второй трейлер фильма набрал 64,3 миллиона просмотров за первые сутки.
  • Камерон Монахэн отмечал, что он был бы не против исполнить роль Карнажа в этом фильме.
  • Том Харди отметил, что, когда он прорабатывал отношения Эдди и Венома, некоторые моменты подчерпнул из «Шоу Рена и Стимпи» (1991 – 1996).
  • На роли в этом фильме рассматривались Мэтт Смит, Педро Паскаль и Маттиас Шонартс.
  • Выход фильма совпал с 30-летним юбилеем с момента первого появления Венома на страницах комиксов.
  • Том Харди отметил, что, когда он озвучивал Венома, он в некоторой степени пытался подражать голосу Джеймса Брауна.
  • Это первый супергеройский фильм в карьере Мишель Уильямс.
  • В марте 2012 года режиссер Джош Транк вел переговоры со студией Sony, желая встать во главе проекта о Веноме.
  • Персонаж Доры, которого сыграла Дженни Слейт, был придуман специально для фильма.
  • Первоначально планировалось, что режиссером фильма станет Алекс Куртцман, а сценаристом – Данте Харпер.
  • Роль Венома хотели сыграть Стефен Фаррелли и Келлан Латс.
  • Когда Том Харди готовился к своей роли, он вдохновлялся Вуди Алленом, Конором Макгрегором и Рэдменом.
  • На должность режиссера проекта рассматривался Гэри Росс.
  • В комиксах у Эдди Брока золотисто-рыжие волосы. У Тома Харди они темно-каштановые.
  • Огромный и страшный Веном не похож ни на одного другого персонажа комиксов. Взявшись за работу над фильмом о легендарном герое, кинематографисты понимали, что его внешность будет крайне важна для многочисленных фанатов. Острые, как бритва, зубы, зловещие глаза и, конечно, длинный язык должны были вызывать неподдельный страх.
  • Венома никак нельзя назвать обычным персонажем, поскольку в нём живут сразу два существа – человек и инопланетянин. Сообразно создателям фильма пришлось не только заинтересовать ролью талантливого Тома Харди, но и подключить профессионалов из компании по разработке визуальных эффектов. Нетрудно догадаться, что Веном был полностью выполнен в компьютерной графике. Своему появлению на больших экранах персонаж обязан получившему две премии «Оскар»® супервайзеру по визуальным эффектам Полу Фрэнклину и супервайзеру по визуальных эффектам Шине Дуггал. При его активном участии Веном стал достаточно ужасным, чтобы впечатлить аудиторию. В работе над персонажем специалисты по компьютерной графике в первую очередь ориентировались на актёрскую игру Тома Харди.
  • На ранних стадиях обсуждения проекта Фрэнклин и режиссёр Рубен Фляйшер сошлись во мнении, что движения Венома не должны быть похожими на человеческие. «Веном кардинально отличается от всех других персонажей, которых вы когда бы то ни было видели в кино, – отмечает Фрэнклин. – Он похож на человека, но обладает нечеловеческими способностями. Он умеет произвольно менять длину конечностей, вообще может как угодно трансформироваться. При необходимости его тело изменяет свою структуру, становясь жидким. Он способен выдерживать колоссальный урон, наносимый противниками. Может показаться, что он неуязвим, хотя, конечно, это не так. И у него есть своя ахиллесова пята».
  • Фрэнклин работал не только над внешностью монстра, но и над его движениями. «Инопланетянин способен просачиваться сквозь поры кожи, не говоря уже об одежде, – объясняет он, – при этом он абсорбируется телом носителя. Впервые мы видим симбиота в виде бесформенного чёрного слизня, после чего он сливается с телом Эдди. В дальнейшем Веном периодически проявляет себя в виде существа с большими белыми глазами, чем-то напоминающими пятна на теле касатки».
  • Веном принимает жидкую форму, отращивает щупальца, может превратиться в сеть илиматерию, выстреливает конечностями. Всё это, как и множество других эффектов, было поручено создать команде по разработке визуальных эффектов. «На самом деле, Веном может динамично и безостановочно меняться, адаптируясь к условиям боя, – объясняет Фрэнклин. – В поединке с Райотом он демонстрирует свои способности, становясь острым, как бритва. Нам приходилось учитывать все аспекты феноменальной адаптивности существа. Каждая способность существа уникальна и разрабатывалась командой специалистов по визуальным эффектам отдельно».
  • Огромная пасть Венома усеяна острыми зубами и распахивается практически на все 180°, обнажая невероятно мускулистый и подвижный язык, который стал своеобразной визитной карточкой персонажа. «Это очень неоднозначный персонаж – он и герой, и злодей одновременно, – говорит Фрэнклин. – Мы никогда не знаем наперёд, что он замышляет и чего от него ожидать. Отчасти Венома можно сравнить с доктором Джекиллом и мистером Хайдом, поскольку он появляется и исчезает, как правило, против воли Брока. Ближе к финалу фильма Эдди и Веном обретают некое подобие гармонии, договорившись друг с другом».
  • Для съёмок команда по разработке визуальных эффектов привлекла рослого статиста ростом под два метра. На голове у него был шлем с закреплённым на темени мячиком. Именно на этот мячик должны были смотреть актёры, которые по сюжету общались с Веномом, – в этот месте были глаза существа. «Работа статистадала представление о том, какое пространство на съёмочной площадке будет занимать Веном, – говорит Фрэнклин. – Это помогало в работе и операторской группе, и актёрам, и декораторам. Когда во время монтажа мы вставили компьютерного персонажа, он отлично вписался в сцену».
  • Фрэнклин признаётся, что ему было очень интересно работать над дизайном и поведением Венома, и ему не терпится увидеть реакцию зрителей на творчество своей группы. «У Венома очень страшная внешность, особенно зубы, – рассказывает Фрэнклин. – Иногда он кажется каким-то демоном, но демоном с завидным чувством чёрного юмора. Персонаж крайне остроумен, свой сарказм он перенял у Эдди. Во многом Эдди и Веном дополняют друг друга, создавая новый собирательный образ, который вы и увидите в фильме».
  • Помимо Венома, специалистам по визуальным эффектам нужно было создать четверых других симбиотов, включая Райота. Полностью отрисованные на компьютере Веном и Райот сойдутся в зрелищном поединке в кульминационной сцене фильма. Специалистам по компьютерной графике пришлось проработать не только хореографию боя для людей и их инопланетных альтер эго, но и учитывать разрушаемые декорации.
  • По словам Фрэнклина, работа над Райотом в корне отличалась от работы над Веномом. «С точки зрения дизайна мы должны были показать, что Райот и Веном принадлежат одному и тому же виду и прибыли из одного мира, – отмечает Фрэнклин. – Но при этом нам нужно было придумать, как сделать их совершенно разными. Кроме того, это не должна была быть схватка двух равных по силе существ. Необходимо было сделать акцент на том, что Веном и Райот обладают различными навыками и способностями. Благодаря этому их поединок стал ещё интереснее. Не понятно, кто же из них в итоге одержит верх».
  • Немало времени и сил было потрачено на разрушающиеся декорации зрелищной битвы, и это, по словам Фрэнклина, представляло определённые трудности для команды по разработке визуальных эффектов. «Нам пришлось подключить все наши ресурсы и работать на пределе возможностей, как технологических, так и физических, – рассказывает Фрэнклин. – Мы были вынуждены осваивать новые технологии, генерировать новые идеи, вдаваться в области, ранее нами не освоенные. Это было очень интересное, хоть и трудное задание».
  • Во время съёмок батальной сцены в финале фильма актёры работали на страховочных тросах, учитывая специфику поединка. Несмотря на то, что сцену окружал хромакей, часть площадки занимали настоящие декорации, достаточно прочные, чтобы выдержать падение или кувырок. Фляйшер утверждает, что ему особенно запомнился один момент сцены: «В этом хаосе на несколько минут проявляются лица Дрейка и Эдди, это очень впечатляющий эпизод».
  • В таком же формате (в сочетании хромакея и реальных декораций) снимались сцены, в которых Эдди оказывается на мосту Золотые Ворота и на мосту Бэй-Бридж иногда в образе Венома, иногда – в своём естественном обличии. Декораторам пришлось выстроить копии нескольких пролётов этих мостов.
  • В некоторых случаях кинематографистам пришлось прибегать к помощи компьютерных дублёров, если трюки были сложны даже для профессиональных каскадёров. Для съёмки этих сцен использовалось устройство трёхмерного сканирования движений. Сначала каждый из актёров был сфотографирован со всех сторон на камеру 130 DSLR. В каждом изображении были определены ключевые точки, после чего были созданы трёхмерные модели актёров. Затем эти модели перекочевали в программу по разработке компьютерной графики и были полностью оцифрованы в 3D.
  • Фрэнклин и его команда стремились добиться полного реализма в каждом кадре, где появлялся Веном. Кроме того, команда создала виртуальные экстерьеры офиса компании LifeFoundation, шестиугольного здания на Соколином холме в округе Марин в Северной Калифорнии. Из окон здания открывается замечательный вид на мост Золотые ворота и город Сан-Франциско.
  • Фрэнклин говорит, что архитектурой экстерьеров здания LifeFoundation занимался художник-постановщик Оливер Шолль, который придумал такие элементы, как растущая на крыше трава и аккумуляторы солнечной энергии. «Здание напоминало улей, поскольку шестиугольные соты использовались как в архитектуре здания, так и при оформлении интерьера офиса, – рассказывает Фрэнклин. – В здании находилась даже ракетная шахта, способная запускать космические шаттлы. Мы создали здание на компьютере, а затем вставили в настоящий ландшафт».
  • Команда Фрэнклина отправилась в округ Марин и сделала массу фотографий местности с самых разных ракурсов. Для некоторых кадров пришлось даже фрахтовать вертолёт. Впоследствии получившиеся кадры использовались для создания реалистичных фонов во время монтажа.
  • Звукооператору Майклу Коффу отводилась особая роль на съёмках фильма. Во многих сценах звучал голос Венома, который вёл приватный диалог с Эдди. Кофф и его команда должны были найти способ, что реплики персонажа слышал только Харди. «Каждое утро Том Харди проводил около двадцати или тридцати минут в студии звукозаписи, – рассказывает Кофф. – Он начитывал реплики Венома, а мы их записывали. Затем Том отправлялся на грим, чтобы готовиться к съёмкам, а мы создавали треки всех реплик Венома, которые проигрывали ему во время съёмки».
  • Были созданы отдельные звуковые файлы всех реплик Венома с добавлением соответствующих звуковых эффектов, делавших голос страшным. Во время съёмок каждой сцены, в которой Веном говорит, Харди слышал его реплики через незаметный наушник. «К тому времени, когда Том был готов начать съёмку, ему казалось, что он уже отрепетировал сцену с Веномом, голос которого слышал лишь он один», – продолжает Кофф. Это создавало определённый эффект реалистичности, поскольку по сценарию только Эдди мог слышать голос Венома у себя в голове. Использование наушника гарантировало, что ни один другой актёр не услышит слов Венома. Подобная схема работы помогала Харди вжиться в образ Эдди Брока. «Всякий раз, когда Том вставлял в ухо наушник, все понимали, что сейчас Эдди Брок будет общаться с Веномом и его действиями будет руководить пришелец, – вспоминает Кофф. – Именно реплики Венома задавали вектор развития событий в сцене, так что наша изначальная задумка сработала».
  • Внешность Венома должна была произвести на зрителей неизгладимое впечатление, особенно в моменты перехода от образа ничего не понимающего Эдди к страшному монстру. Режиссёр Рубен Фляйшер и оператор МэттьюЛибатик заранее договорились о том, как будут снимать эти сцены. «Мы с Мэтти перебрали множество фильмов, пытаясь подобрать нужную стилистику, и в конечном итоге остановили выбор на стиле фильмов ужасов, которые в 80-х снимал Джон Карпентер, – рассказывает Фляйшер. – Картинка должна была быть предельно реалистичной, но оставаться красивой, чем-то напоминать страницу комиксов. На всем протяжении съёмок мы постоянно стремились придерживаться выбранной концепции».
  • Для достижения требуемого эффекта было необходимо добиться слаженной работы сразу нескольких отделов. Фляйшер заранее определил основу будущего кооператива: в творческую группу вошли оператор МэттьюЛибатик, художник-постановщик Оливер Шолль и супервайзер по визуальным эффектам Пол Фрэнклин. «Особенную важность представляло сотрудничество между художником-постановщиком Оливером Шоллем и оператором МэттьюЛибатиком, – отмечает режиссёр. – Она создали невероятную атмосферу всего фильма».
  • Кинематографисты вооружились самыми передовыми технологиями, включая камеры Alexa, системы стабилизации изображения MoVI и стэдикам, а также специальный квадрокоптер Gryphon Dynamics Heavy Lifter Drone X8.25-килограммовым дроном управляла команда из трёх человек: техник, оператор аэросъёмки и пилот. Беспилотник использовался для съёмок ночных сцен в центре Атланты.
  • Съёмки фильма ВЕНОМ начались на студии Blackhall в Атланте (Джорджия). В кадре появлялась квартира Эдди, в которой главный герой впервые превращается в Венома. Эдди понятия не имеет, что с ним происходит, и не может соизмерить собственную силу. На Эдди нападает банда наёмников, в результате квартира превращается в самое настоящее побоище. Это была не только динамичная схватка, но и первое знакомство с новым Эдди, усиленным симбиотом, хотя он сам с трудом понимал, что с ним происходит. «В этой сцене Эдди представлялся мне какой-то куклой наподобие марионетки, – говорит режиссёр Рубен Фляйшер. – Веном выступал кукловодом, а Эдди был лишь орудием инопланетянина в борьбе с неожиданными противниками. Описать словами это не сложно, куда труднее было всё это продумать, спланировать и снять. Всё зависело от Тома, который был в центре этого боя и пытался понять, почему его кулаки мутузят этих бедолаг и как вообще это происходит».
  • Координатор трюков Крис О?Хара и хореограф боевых сцен Тим Коннолли понимали, что в этой сцене должно быть множество необычных приёмов. Кроме того, следовало учитывать саркастичный голос Венома, звучащий в голове Эдди. Именно этот молчаливый диалог подводил зрителей к невероятно сложной дилемме, с которой столкнулся главный герой. «Внутренний диалог Эдди задавал вектор развития сцены, – объясняет О?Хара, – а нам приходилось учитывать, что бой ведёт не только Эдди, но и Веном». Тим Коннолли добавляет, что сцена боя, снимавшаяся на протяжении двух недель, была продумана до мелочей: «Мы спланировали её с дотошностью хореографа, ставящего танец. Мы пробовали разные движения и приёмы, учитывая, что Эдди поначалу не понимает, что происходит с его телом. Когда Веном отстреливает свою конечность в противника, это удивит не только зрителей, но и самого героя».
  • В съёмках подобных поединков очень многое зависит от актёра, в этом случае – от Тома Харди. К счастью, он был готов попробовать сочетать бойцовскую хореографию и актёрскую игру. За несколько месяцев до начала съёмок Харди вернулся к активным тренировкам, оттачивая приёмы смешанных единоборств, и посадил себя на строжайшую диету, чтобы к началу производственного периода находиться в форме. «Том уже тренировался по программе MMA, так что можно сказать, что его удары поставлены, – говорит О?Хара. – Однако его тренировки в Лондоне, когда он готовился к роли, окупились сторицей на съёмочной площадке. Особенно это заметно в тех эпизодах, где не было никакой компьютерной графики – в поединках он проявил себя с самой лучшей стороны». «Многие трюки были необычными, поскольку у нас было два персонажа в одном актёре, – продолжает О?Хара. – Нам всегда приходилось учитывать, как в той или иной сцене проявит себя Веном. Том – настоящий мужик. Он готов сам работать над всеми трюками, какие ему только позволят выполнить самому. У него был замечательный дублёр Джейкоб Томури, однако Том всё же хотел делать сам как можно больше трюков».
  • Драка в квартире Эдди плавно переходит в динамичную сцену погони. Эдди/Веном на мотоцикле Ducati пытаются сбежать от наёмников, преследующих их в мощных JeepCherokee по крутым и извилистым улочкам Сан-Франциско. В финале погони Веном проявляет себя во всей своей красе. «Было очень интересно работать над этой сценой, потому что актёры очень убедительно реагировали на появление и поведение Венома, хотя персонаж, конечно, был полностью нарисован в компьютерной графике, – говорит супервайзер по визуальным эффектам Пол Фрэнклин. – Реалистичность всегда оставалась для нас приоритетной задачей. Компьютерная графика решает далеко не все творческие задачи сцены. Многое зависит от профессионализма каскадёров, от актёрской игры, от сногсшибательных визуальных и специальных эффектов, от локации и декораций».
  • Над сценой автомобильной погони работала вторая съёмочная группа под руководством режиссёра Спиро Разатоса и координатора трюков Энди Гилла. Разатос и Гилл работают вместе более двадцати лет. В их совместном послужном списке — динамичные сцены фантастического боевика «Первый мститель» и фильмов франшизы «Форсаж». Головокружительные трюки на мотоцикле Ducati Scrambler в Атланте и Сан-Франциско выполнял каскадёр Джимми Робертс в образе Венома. «Мне пришлось кататься по крышам машин, у меня перед колёсами взрывались бомбы, я устраивал слалом между фонарных столбов, – вспоминает Робертс. – Вокруг меня легковые машины сталкивались лоб в лоб с грузовиками и друг с другом. Словом, на съёмках фильма были практически все трюки, какие только можно себе представить. Это напоминало каскадёрское десятиборье».
  • В Сан-Франциско в американском кинематографе дебютировал известный австралийский мотоциклист-каскадёр Робби Мэддисон. Он развивал немыслимую скорость на улочках города, вписывался в крутые повороты и с лёгкостью преодолевал 30-градусные спуски и подъёмы, словно это был ровный гоночный трек. Одним из самых затяжных был прыжок на холме Буллитт, названном в честь фильма «Детектив Буллитт» со Стивом МакКуином, сцена которого также снималась в этом месте. В общей сложности Мэддисон снялся в девяти фильмах и считается чуть ли не лучшим в мире в мастерстве управления Ducati Scrambler. «Я просто хотел, чтобы Эдди выглядел по-настоящему крутым, – объясняет Мэддисон. – Моя задача, как правило, сводится к тому, чтобы трюк удался. Обычно я выполняю только те трюки, в которых уверен на всё 100%. Но на съёмках фильма этого, кажется, было недостаточно. Оператор хотел, чтобы я взлетал ещё выше, перелетал над домами. А я: «Ну что ж, давайте попробуем повыше». По словам каскадёра, он никогда не забывал о том, что Эдди самому страшно от того, что с ним происходит. «В этом случае бразды правления брал Веном, – улыбается Мэддисон, – а Эдди оставался сторонним наблюдателем».
  • Художник-постановщик Оливер Шолль считает себя большим поклонником Венома и уже имел дело с супергероями на съёмках фильма Sony Pictures «Человек-паук: Возвращение домой». Разумеется, он не мог отказать себе в удовольствии поработать на съёмках фильма «Веном». Пожалуй, самой сложной работой для Шолля стал современный ивпечатляющий офис компании LifeFoundation, штаб-квартира Карлтона Дрейка. В лаборатории LifeFoundation проводятся бесчеловечные эксперименты, в рамках которых учёные ищут подходящих для симбиотов носителей. Шолль создал зловещую атмосферу, чем-то напоминающую фильмы Стэнли Кубрика.
  • Обилие стекла и отражающих поверхностей обеспечило ощущение сбивающей с толку строгости. На шестиугольных площадках стояли капсулы, в которых содержались подопытные. При этом рисунки шестиугольников, чем-то напоминающие химические формулы, стали неотъемлемой деталью дизайна и напоминали карту какого-то бесконечного лабиринта. На экранах сотен мониторов отображались графики медицинскихпоказателей. Сложное исследовательское оборудование, препарированные органы и колбы с жидкостями неизвестного происхождения дополняли интерьер мрачной лаборатории. «Гениальность Оливера не вызывает у меня сомнений – о том, чего ему удалось добиться, я мог только мечтать, – признаётся режиссёр Рубен Фляйшер. – Декорации LifeFoundation стали, пожалуй, венцом его карьеры на текущий момент. Мне было очень важно, чтобы основным элементом дизайна был шестиугольник, поскольку гексагон является логотипом LifeFoundation. Оливер предложил дизайн, в котором шестиугольники располагались как пчелиные соты, и это было очень круто. А реализация этой идеи оказалась ещё круче, чем я мог предположить». «Все декоративные исследовательские приборы мы сделали очень реалистичными, чтобы подогреть зрительский интерес к фантастической лаборатории, – отмечает Шолль. – Главная операционная, в которой симбиот пытался слиться с очередным подопытным, стала завершающим штрихом в антураже. Одного взгляда будет достаточно, чтобы понять, насколько чудовищные эксперименты проводятся в этом зловещем месте». «Вообще, лаборатория получилась весьма неоднозначной локацией, – добавляет Шолль. – Мне она напомнила немой немецкий фильм ужасов 1920-х «Кабинет Доктора Калигари». Место напоминало лабиринт, в котором нетрудно было заблудиться, и где могло произойти что угодно».
  • У Шолля и его команды было всего два месяца, чтобы создать лабораторию, поэтому декораторам пришлось работать на износ. На экране эта локацияпоявлялась в разное время суток. В нерабочее время помещение было погружено во тьму, в дневное время – отлично освещено. Фляйшер рассказывает о работе осветителей: «Мэтти и Оливер вместе продумывали систему освещения всех помещений LifeFoundation и решили для начала установить вертикальную неоновую подсветку. Затем они испробовали различные оттенки света – от тёплых ламп накаливания до голубых люминесцентных ламп. Им удалось выверить идеальный баланс и удерживать его. После этого добавили анаморфические линзы. Кроме того, позади основных светильников мы установили другие, поменьше. Вкупе система освещения создавала весьма драматичную атмосферу». Во время одного из экспериментов в лаборатории LifeFoundation одному симбиоту удаётся сбежать – им оказывается чёрная особь, получившая имя Веном. Эдди Брок проникает в лабораторию не без помощи Доры Скирт, где симбиот ассимилируется с ним.
  • Ещё одной локацией в LifeFoundation стал центр управления. Декорация была выстроена на территории промышленного склада площадью в 3,7 гектар в городе Пичтри (штат Джорджия). «В центре управления Карлтон Дрейк сходит с ума, – рассказывает Рубен Фляйшер. – Масштаб декорации даёт исчерпывающее представление о размерах здания компании LifeFoundation». Фляйшер посетил ракетный завод и стартовую площадку SpaceX в Калифорнии, после чего поделился своими наблюдениями с Оливером Шоллем. По словам режиссёра, их декорации получились вполне современными, хоть и без изысков. «Вообще, мне показалось, что наши декорации были даже круче, чем центр управления SpaceX, – смеётся Фляйшер. – И, опять же, Оливер превзошёл самого себя». В центре управления LifeFoundation было установлено почти сотня компьютерных мониторов. На огромный экран проектор со световым потоком в 30000 люмен передавал изображение того, что происходит с Карлтоном Дрейком.
  • Одна из сцен в офисе LifeFoundation снималась на реальной локации. В лобби офиса Карлтон Дрейк рассказывает малолетним экскурсантам о различных научных достижениях, от запуска спутника на орбиту до основных принципов космической химии. Эта сцена снималась в Американском общественном центре борьбы с раком в Атланте. Здание проектировал известный архитектор-неофутурист Джон Портман. «У лобби этого здания потрясающая геометрия, – считает Оливер Шолль. – Прямые линии незаметно переходят в кривые и обратно, что идеально подходило для атмосферы LifeFoundation».
  • Ключевым моментом в фильме стал побег симбиотов, окончившийся настоящей резнёй в небольшой малазийской деревушке.Строительство азиатской деревни в центре Джорджии стало сложным творческим заданием для художника-постановщика Оливера Шолля и его команды декораторов. Площадка выгодно отличалась от консервативного и ультрасовременного офиса LifeFoundation, поскольку оживлённый деревенский рынок не умолкал даже по ночам.
  • Декоратор Ларри Диас и его команда подготовили двадцать пять грузовиков с различными материалами, которые доставили к пустырю неподалёку от моста в городке Рекс (Джорджия). Местная электрическая компания погасила все фонари вдоль ближайшей дороги, а команда Диаса разместила по периметру будущей деревни несколько сотен традиционных для Малайзии светильников.
  • За несколько недель до начала съёмок была закуплена свежая рыба, которую хранили в огромных промышленных холодильных установках. В назначенный день рыбу разместили на лотках в разных точках рынка. Кроме того, шла торговля поделками малазийских мастеров и товарами народного потребления. В нескольких забегаловках подавали традиционную малазийскую еду, приготовленную в тот же день. По рынку свободно разгуливали козы и цыплята, создававшие особый колорит площадки.
  • Реалистичности выстроенной с нуля деревне добавляли старые модели мопедов и велосипедов. К пустырю вела асфальтированная дорога, однако декораторы присыпали асфальт землёй для сохранения иллюзии.
  • По сюжету на оживлённом рынке появляется прихрамывающая и окровавленная женщина-врач, которая уцелела после аварии кареты скорой помощи. Она сама не подозревает о том, что стала носителем симбиота, и, оказываясь рядом с рыночными лотками, хватает живого угря и откусывает ему голову. «Я думаю, сцена в малазийской деревне запомнится зрителям, поскольку декорации получились очень красочными, а нам с МэттьюЛибатиком удалось создать замечательную тревожную атмосферу, – говорит режиссёр Рубен Фляйшер. – В этой сцене симбиоты впервые продемонстрируют свою силу, и будет по-настоящему страшно. Поэтому мы акцентировались на визуальной составляющей и стремились сделать сцену как можно более динамичной и захватывающей».
  • Незадолго до сцены в деревне одна из ракет Карлтона Дрейка разбилась в Малайзии, и один из симбиотов вырвался из своей капсулы. Место крушения было выстроено декораторами в лесах. Была сооружена (а затем изрядно состарена и поцарапана) сама капсула в натуральную величину. Два месяца её держали под солнцем и дождём, прежде чем привезти на площадку. Кроме того, к месту крушения привезли брёвна и корни деревьев, чтобы факт падения крупного предмета был более убедительным. Над съёмочной площадкой кружили дроны с закреплённым осветительным оборудованием, создавая весьма гнетущую атмосферу. Так декораторы создали и транспортировали на площадку уцелевший фюзеляж ракеты.
  • Сцена в кабинете МРТ в больнице, где работает доктор Дэн, даёт зрителю понять, что с Эдди что-то не так. Аппарат издаёт неприятный звук, который не переносит симбиот. Эдди выходит из себя и даже нападает на доктора Дэна. Оливер Шолль решил, что кабинет МРТ не должен быть слишком мрачным и повесил огромный жидкокристаллический дисплей. На нём в режиме слайдшоу показывались живописные ландшафты и просто красивые кадры, чтобы как-то отвлечь от ужасов, творившихся в двух связанных с МРТ сценах. О второй сцене в кабинете МРТ Мишель Уильямс рассказывает: «К этому моменту Энн уже знает о том, кто такой Веном, однако не подозревает, что симбиотпожирает, уничтожает Эдди изнутри. Она знает лишь то, что этих двоих надо как-то разделить. Доктор Дэн, с которым Энн теперь встречается, не настолько осведомлён, поэтому его ожидает самый большой сюрприз в жизни».
  • Рейд Скотт, сыгравший роль доктора Дэна, говорит, что его персонаж –реалист и прагматик. Его не может не ошеломить то, что внутри Эдди живёт инопланетное существо. «Это был очень занятный момент, – вспоминает Скотт. – Я попытался представить себя мальчишкой, впервые встретившим Санту Клауса. Только Санта был довольно страшным и мог в любой момент оторвать голову».
  • В павильонах студии Blackhall декораторы также выстроили интерьер квартиры Энн. Сцена в бакалее миссис Чен, которая находится рядом с квартирой Эдди, снималась в центре Атланты. Декораторам пришлось заменить все вывески, чтобы район можно было выдать за Китайский квартал. Квартира Зигги, соседа Эдди, напоминает об эпохе Хейт-Эшбери – на стенах висели психоделические постеры, а на подоконнике произрастали галлюциногенные грибы.
  • Динамичные и диалоговые экстерьерные сцены в Сан-Франциско снимались основной и второй съёмочными группами на протяжении недели. На экране появятся такие локации, как Северный пляж, Русская горка, район Тэндерлойн, финансовый район и офис компании Embarcadero.
  • Детализацией интерьеров и экстерьеров занимался реквизитор Джош Рот. Специалисты его отдела создавали и высокотехнологичное оборудование из лаборатории LifeFoundation, и липкихсимбиотов – жёлтого и синего.Также были разработаны беджи сотрудников LifeFoundation, бронежилеты наёмников и графические пакеты для всех планшетов, которыми пользуются в LifeFoundation.
  • Приступая к работе над капсулами симбиотов, которые извлекают из разбившейся ракеты, Рот провёл тщательное исследование настоящего оборудования NASA и внёс необходимые для сюжета фильма коррективы. Всего было создано пять капсул, от самой простой, которая не открывалась, до весьма сложной открывающейся модели. Для съёмок сцен на месте крушения все капсулы искусственным образом старились, а затем отчищались для съёмок сцен в лаборатории LifeFoundation. Рот работал с дизайнером костюмов Келли Джонс, добавляя логотип LifeFoundation на всю униформу и машины компании. Особенно команда реквизиторов гордится стальным смирительным креслом, в котором оказывается Эдди, когда его пленяет Карлтон Дрейк. Кроме того, команда реквизиторов создала муляж мёртвого жёлтого симбиота с вывалившимися внутренностями для сцены в операционной и муляж синего симбиота после того, как тот расправился с очередным подопытным.
  • Дизайнер костюмов Келли Джонс стремилась создать чёткое разграничение между двумя мирами Эдди Брока: в первом он был успешным журналистом с нормальной личной жизнью, во втором его жизнь катилась в пропасть. «Эдди носит одежду из натуральных тканей и хлопка, – говорит Джонс. – Я решила одеть его в потрёпанную коричневую кожаную куртку, чтобы подчеркнуть, что он не гонится за модой. Образ гармонично дополнили потёртые джинсы и кроссовки. К слову, цвет обувь мы выбирали особенно придирчиво и остановились на чёрном с красным».
  • Риз Ахмед сыграл роль Карлтона Дрейка – богатого поклонника новейших технологий. «Дрейк – миллиардер, так что мы провели исследование, чтобы понять, в чём сегодня ходят миллиардеры, – объясняет Джонс. – Выяснилось, что для них главное – чистота и стиль, будь то водолазка и джинсы или строгий костюм и галстук». Необходимо было подчеркнуть разницу между мучениями Эдди и могуществом Карлтона Джейка. «Жизни Эдди и Карлтона Дрейка кардинально отличаются друг от друга, – отмечает дизайнер. – Когда мы видим их стоящими рядом, разница особенно ощутима».
  • Многие костюмы для съёмок фильма были созданы с чистого лица, включая космические костюмы для сцены на месте крушения ракеты. Джонс не хотела использовать костюмы NASA, кроме того, на проведение переговоров не было ни времени, ни денег. Поэтому дизайнер создала порядка тридцати набросков различных космических костюмов и предложила их рассмотреть режиссёру Рубену Фляйшеру. Тот выбрал один дизайн, и команда Джонс сшила три костюма из разных материалов. Также были созданы лабораторные халаты для учёных в LifeFoundation. Каждый халат шился вручную и подгонялся под конкретного актёра. Лацканы халатов, как и воротнички униформы охранников, были несколько видоизменены, напоминая символику компании. «Все сотрудники LifeFoundation были обязаны носить униформу, созданную специально для фильма, – утверждает Джонс. – Цвета и покрой одежды разных служб гармонично сочетались, создавая атмосферу хирургической стерильности инеприступности. Кроме того, становилось ясно, что работа на данном предприятии связана с опасностью для жизни. Этого эффекта мы добивались намеренно». Больше всего Джонс понравилось работать над сценами в малазийской деревне, поскольку её команде пришлось одевать более шестидесяти статистов в национальные костюмы.
  • На съёмках фильма работал координатор автопарка Шон Райан, который занимался всеми средствами транспорта. Одной из самых больших машин был броневик MRAP .Эти гиганты были выпущены для войны в Ираке и никогда не использовались не по прямому назначению. В фильме чёрный MRAP с тёмно-серым салоном перевозил симбиотов в лабораторию LifeFoundation. Райан и его команда модифицировали машину, снабдив фальшивыми дверьми, и заменили двигатель, чтобы он мог работать на арахисовом масле. Кроме того, команда Райана создала стеклопластиковый корпус, чтобы махина стала более манёвренной, поскольку вес оригинального MRAP превышает 4,5 тонн. Кроме того, в кадрах фильма появятся внедорожники DodgeJeepCherokeesSRT, которыми управляют наёмники Карлтона Дрейка. Вообще под капотом этих машин всего 480 лошадиных сил, но Райан со своими умельцами разогнали движки до 707 лошадок для съёмки в динамичной сцене автопогони. В съёмках сцены участвовало двенадцать чёрных матовых джипов, и к концу съёмок вся дюжина была разбита. «Мы решили пожертвовать полным приводом, чтобы джипы были проворнее и провели невразумительное количество испытаний, чтобы убедиться, что машины безопасны и достаточно быстры», – вспоминает Райан. Эдди Брок предпочитает передвигаться на мотоцикле DucatiIconScrambler. «Знаете, DucatiIconScrambler – очень выносливая спортивная модель, – говорит Райан. – Он очень лёгкий и шустрый».
  • На съёмках фильма было использовано шесть мотоциклов, выкрашенных матовой краской. «Трюки на Ducati фиксировала вторая съёмочная группа, – говорит Райан. – В частности, было много прыжков, и небольших – на два метра от земли, и внушительных – на 6-7 метров. Байк отлично справился со всеми испытаниями, у нас не было ни одной проблемы с ним. И за это мы очень благодарны компании Ducati».
  • Райан отмечает, что все ключевые трюки на Ducati выполнялись на описываемых в сценах локациях. «Мы снимали на натуре там, где было возможно; большая часть сцен – на улицах Атланты, – вспоминает Райан. – Однако если нам были нужны холмы, то тут уж без Сан-Франциско было не обойтись». Среди других машин, которые подобрал для съёмок Райан, стоит отметить Volvo 560 Доры Скирт, идеальный автомобиль для учёного, и ToyotaPrius, в которой Эдди Брок впервые видит в зеркале Венома. Кроме того много видов транспорта было представлено в малазийской сцене – кареты скорой помощи, пикапы,мопеды и многие другие.
  • Производитель быстрейшего серийного спорткара решил построить 1000-сильный электрокар (GreenWord.ru: Публикации)

    Американский производитель гиперкаров Hennessey Performance является создателем быстрейшего в мире серийного спорткара Venom GT. Конечно, некоторые спорят, вспоминая некоторые славные спорткары, в частности Кёнигсегг и особенно топовые Бугатти Вейрон, но с фактами не поспоришь, тем более что Хеннесси имеет в виду быстрая именно по части «максималки», а не разгона. Теперь, после того, как замахнулись на рекорды (последний рекорд составляет 466 км/ч, на почти 1500сильном гиперкаре), мастера и тюнеры из Hennessey стали изучать весьма вероятный выпуск своего спортивного электрокара.

    И намекают, что производительность новейшей силовой установки подобного спорткара могла бы быть на уровне примерно тысячи лошадиных сил. Как сообщает уважаемое легендарное автоиздание «Топ Гир» об этом, ссылаясь на Джона Хеннесси, глав-босса компании.

    «Сейчас мы собираемся построить что-нибудь электрическое. Мы разрабатываем такую идею, когда увеличится ёмкость аккумуляторов авто , но сами батареи должны при этом стать легче. И мы не думаем, что остаётся этого долго ждать», — как заявляет Хеннесси.

    И если производитель Хеннесси Перформэнс допустим сейчас закончит разработку электромобиля, который обладает достаточным запасом хода, то его вес должен составить примерно на уровне двух тонн. Далее, как отмечает Джон Хеннесси, его компания на данный момент в разработке гибридных моделей не заинтересована.

    «Кончено, стоит отметить, что именно такие производители спорткаров, как Феррари, Порше и МакЛарен, из остальных, Тесла и другие, проделали классную и огромную работу, работая с электрокарами, гибридными технологиями и т.д., однако, мы не заинтересованы в построить именно гибрид. У Венома будет либо только обычный ДВС, либо же лишь электродвигатели», — продолжает руководитель Hennessey Performance.

    Напомним, что в конце октября 2015 года, американская компания анонсировала «заряженный» модификейшн гиперкара Веном ДжиТи. Которая получила форсированную 1451сильную версию твин-турбо шевролетовского двигателя V8 о семи литрах, который теперь развивает почти двести десять сил больше по сравнению с менее производительным аналогом «стандартной» версии спорткара. О величине крутящего момента неизвестно. Максимальная скорость «супер-горячей» модификации Венома, заявленная производителем, составляет 450 кэ мэ в чэ.

    Актеры «Веном» (2018)

    Том Харди
    Tom Hardy
    Eddie Brock / Venom
    $ 7 000 000
    1.
    Мишель Уильямс
    Michelle Williams
    Anne Weying2.
    Риз Ахмед
    Riz Ahmed
    Carlton Drake / Riot3.
    Скотт Хэйз
    Scott Haze
    Security Chief Roland Treece4.
    Рейд Скотт
    Reid Scott
    Dr. Dan Lewis5.
    Дженни Слейт
    Jenny Slate
    Dr. Dora Skirth6.
    Мелора Уолтерс
    Melora Walters
    Homeless Woman Maria7.
    Вуди Харрельсон
    Woody Harrelson
    Cletus Kasady8.
    Пегги Лу
    Peggy Lu
    Mrs. Chen9.
    Малкольм С. Мюррэй
    Malcolm C. Murray
    Lewis Donate10.
    Сопе Алуко
    Sope Aluko
    Dr. Collins11.
    Уэйн Пер
    Wayne Pére
    В титрах Wayne Péré
    Dr. Emerson12.
    Мишель Ли
    Michelle Lee
    Malaysia EMT / Riot Host13.
    Курт Юе
    Kurt Yue
    Mission Control Translator14.
    Крис О’Хара
    Chris O’Hara
    Astronaut JJ Jameson, III15.
    Эмилио Ривера
    Emilio Rivera
    Lobby Guard Richard16.
    Амелия Юн
    Amelia Young
    Allie17.
    Ариадна Джозеф
    Ariadne Joseph
    Eddie’s TV Producer18.
    Deen BrooksherDrake Interview Guard19.
    David JonesDrake Interview Guard20.
    Роджер Юань
    Roger Yuan
    Village Eel Shop Owner21.
    Вун Янг Парк
    Woon Young Park
    Malaysia Village Tough22.
    Патрик Чунда Чу
    Patrick Chundah Chu
    Malaysia Village Tough23.
    Вики Энг
    Vickie Eng
    Elderly Village Woman / Riot Host24.
    Мак Брандт
    Mac Brandt
    Jack the Bartender25.
    Ник Тун
    Nick Thune
    Beardo at Bar26.
    Майкл Дэннис Хилл
    Michael Dennis Hill
    Reporter on TV27.
    Сэм Медина
    Sam Medina
    Shakedown Thug28.
    Скотти Дикерт
    Scott Deckert
    Noisy Neighbor Ziggy29.
    Lauren RichardsZiggy’s Girlfriend30.
    Джаред Банкенс
    Jared Bankens
    Isaac / Blue Host31.
    Лукас Фляйшер
    Lucas Fleischer
    Guard at Gate32.
    Дизель
    Diesel
    Lab Security Guard33.
    Отис Уинстон
    Otis Winston
    Chasing Guard34.
    Zeva DuVallLittle Girl / Riot Host35.
    Селена Андусе
    Selena Anduze
    Bistro Manager36.
    Бриттани Л. Смит
    Brittany L. Smith
    Bistro Hostess37.
    Jordan FosterWaiter38.
    Джейн МакНейлл
    Jane McNeill
    Diner39.
    Виктор Маккэй
    Victor McCay
    Diner40.
    Элизабет Бечка
    Elizabeth Becka
    Diner41.
    Рон Пратер
    Ron Prather
    Diner42.
    Марсия Уайт
    Marcia White
    Diner43.
    Хавьер Васкес мл.
    Javier Vazquez Jr.
    MRI Tech44.
    Эллен Герстин
    Ellen Gerstein
    Hospital Lady with Dog / Mrs. Manfredi45.
    Мартин Бэтс Брэдфорд
    Martin Bats Bradford
    В титрах Martin Bradford
    Jacob / Blue Host46.
    Steven TeuchertStoner Dude47.
    Эл-Джэлил Нокс
    Al-Jaleel Knox
    Stoner Dude48.
    Брэндон Моралес
    Brandon Morales
    Crowd Control Officer49.
    Майкл Берджесс
    Michael Burgess
    Flight Technician50.
    Мэтт Корнвэлл
    Matthew Cornwell
    Ops Director51.
    Дэвид Фляйшер
    David Fleischer
    Flight Trajectory Specialist52.
    ДиДжеймс Джонс
    DJames Jones
    В титрах D. James Jones
    L.F. Security Guard53.
    Анджела Дэвис
    Angela Davis
    Evacuating Scientist54.
    Стэн Ли
    Stan Lee
    Dapper Dog Walker55.
    Уэйд Уильямс
    Wade Williams
    Prison Guard56.
    Джозеф Эми
    Joseph Amey
    Street Pedestrian / Mercenary, нет в титрах57.
    AngelinaTech Girl, нет в титрах58.
    Джеймс Уильям Баллард
    James William Ballard
    S.W.A.T. Team Member, нет в титрах59.
    Уилльям Барбо
    William W. Barbour
    Neighborhood Couple, нет в титрах60.
    Kenny BeersSailor, нет в титрах61.
    Рэй Бенитез
    Ray Benitez
    Bistro Chef, нет в титрах62.
    Марчелла Браджио
    Marcella Bragio
    Neighborhood Couple, нет в титрах63.
    Картер Берч
    Carter Burch
    Scientist / Lab Tech, нет в титрах64.
    Кевин Карскаллен
    Kevin Carscallen
    Sailor, нет в титрах65.
    Кабран Е. Чемберлен
    Cabran E. Chamberlain
    San Francisco Tourist, нет в титрах66.
    Мет Кларк
    Met Clark
    Hazmat Technician, нет в титрах67.
    Kim Christopher CodellaCable Car Rider, нет в титрах68.
    Carl CollanusSailor, нет в титрах69.
    Кристиан Конвери
    Christian Convery
    Joey-8 Year Old Boy, нет в титрах70.
    M. Shawn CunninghamHomeless Man, нет в титрах71.
    Хай Данг
    Hai Dang
    Airport Patron, нет в титрах72.
    Лаура Дистен
    Laura Distin
    Restaurant Patron, нет в титрах73.
    Стивен Дж. Дархэм
    Steven J. Durham
    Pedestrian, нет в титрах74.
    Sylvester T. EcholsScientist, нет в титрах75.
    Джеймс Фуертес
    James J. Fuertes
    Waiter #2, нет в титрах76.
    Daniela GaskieScientist / Lab Tech, нет в титрах77.
    Джон Геттье
    John Gettier
    S.W.A.T. Team Member, нет в титрах78.
    Халид Гаджи
    Khalid Ghajji
    S.W.A.T. Team Member, нет в титрах79.
    Эмелита Т. Гонсалес
    Emelita T. Gonzalez
    Villager, нет в титрах80.
    Аполло ДжиТи
    Apollo GT
    Villager, нет в титрах81.
    Джейк Хэнсон
    Jake Hanson
    Strip Club Patron, нет в титрах82.
    Энтони Б. Харрис
    Anthony B. Harris
    Pedestrian / Restaurant Patron, нет в титрах83.
    Кейдж Хэвок
    Kage Havok
    S.W.A.T. Team Member, нет в титрах84.
    Кассандра Хэндри
    Cassie Hendry
    Street Pedestrian / Business Woman, нет в титрах85.
    Рон Сепас Джонс
    Ron Cephas Jones
    Jack, нет в титрах86.
    David KingStreet Chase Pedestrian, нет в титрах87.
    Сейлор Лароккью
    Sailor Larocque
    Tater-Tot Girl, нет в титрах88.
    Эми Ле
    Amy Le
    Villager, нет в титрах89.
    Эльгин Ли
    Elgin Lee
    Restaurant Patron, нет в титрах90.
    Caleb LevineSan Francisco Street Extra, нет в титрах91.
    Тци Чин Ли-МакКолл
    Tsi Chin Li-McCall
    Villager, нет в титрах92.
    Джон Лобату
    John Lobato
    SFPD Officer, нет в титрах93.
    Омеро Лопес
    Homero Lopez
    Street Pedestrian, нет в титрах94.
    Маркиз Мэгвуд
    Marquis Magwood
    Scientist / Lab Tech, нет в титрах95.
    Мэри Лу Марр
    Mary Lu Marr
    Cafe Patron, нет в титрах96.
    Ван Мартен
    Van Marten
    SFPD Officer, нет в титрах97.
    Джок МакКиссик
    Jock McKissic
    Orderly, нет в титрах98.
    Yvette MinerShop Worker, нет в титрах99.
    Timothy D. MontjoyRestaurant Patron, нет в титрах100.
    Эд Мой
    Ed Moy
    Pedestrian, нет в титрах101.
    Вон Миович
    Vaughn Myovich
    SF Pedestrian, нет в титрах102.
    Дональд К. Оуверстрит
    Donald K. Overstreet
    Operations Specialist, нет в титрах103.
    John OzunaJohnson Prison Guard, нет в титрах104.
    Денни Пирс
    Denney Pierce
    Merc Driver, нет в титрах105.
    Пол Пиллсбери
    Paul Pillsbury
    Hazmat Crew, нет в титрах106.
    Бадди Раминг
    Buddy Rahming
    Businessman, нет в титрах107.
    Джефф Редлик
    Jeff Redlick
    Pedestrian with Car, нет в титрах108.
    Майкл Эндрю Рид
    Michael Andrew Reed
    Tourist, нет в титрах109.
    Бостон Раш
    Boston Rush
    Trolly Teen #1, нет в титрах110.
    Shekeb SekanderHomeless Man, нет в титрах111.
    Крис Штайн
    Chris Stein
    Mission Control Operator, нет в титрах112.
    Джессика Доусон Стронг
    Jessica Dawson Strong
    Restaurant Patron, нет в титрах113.
    Джейби Тадена
    JB Tadena
    S.W.A.T. Officer 1, нет в титрах114.
    Cerith TaylorNYC Subway Passenger, нет в титрах115.
    Фил Тайлер
    Phil Tyler
    S.W.A.T Leader, нет в титрах116.
    Этьен Вик
    Etienne Vick
    Window Shopper, нет в титрах117.
    Cerro De la WadeStrip Club Bouncer, нет в титрах118.
    Уилльям Уокер
    William Walker
    Mission Scientist, нет в титрах119.
    Грэйс Ван
    Grace Wan
    Actress, нет в титрах120.
    А. Маршал Уорд
    A. Marshal Ward
    Patient, нет в титрах121.
    Гален Дж. Уэтен
    Galen G. Wathen
    Pedestrian, нет в титрах122.
    Джеймс Д. Уэстон II
    James D. Weston II
    Pedestrian, нет в титрах123.
    Аманда Мари Уилкинсон
    Amanda Marie Wilkinson
    Window shopper, нет в титрах124.
    Ronnie YelvertonPrison Guard, нет в титрах125.
    Майк Янг
    Mike A. Young
    S.W.A.T. Team Member, нет в титрах126.

    HBO Max не транслирует Venom 2 (но доступны многие Saints of Newark)

    В настоящее время HBO Max транслирует новые фильмы Warner Bros. в день их выхода в кинотеатры.

    Анджела Ланг / CNET

    HBO Max в этом году стал синонимом потоковой передачи новых театральных фильмов в тот же день, когда они появляются в кинотеатрах, благодаря беспрецедентному количеству фильмов, выпущенных таким образом без дополнительных затрат на Max.Но самый большой новый фильм этих выходных — Venom: Let There Be Carnage, сиквел, связанный с Marvel, — не будет доступен для потоковой передачи. Venom также не будет транслироваться на Disney Plus, хотя Disney владеет Marvel. (Да, это сложно. Прочтите следующий раздел ниже.) Но другой крупный релиз в эти выходные — «Многие святые из Ньюарка», приквел к сериалу про бандитов «Клан Сопрано» — доступен для потоковой передачи на HBO Max.

    «Многие святые Ньюарка» присоединяются к «Кри Мачо», последнему фильму режиссера Клинта Иствуда, и «Злокачественному», новому фильму ужасов от создателя франшизы «Заклятие», в качестве текущих театральных релизов, транслируемых на канале HBO Max.

    Это потому, что HBO Max транслирует только фильмы, пока они еще находятся в кинотеатрах, — это фильмы Warner Bros. «Многие святые Ньюарка», «Кричащий мачо» и «Злокачественный», все фильмы Warner Bros., могут быть показаны на канале HBO Max. Venom 2 распространяется другой компанией.

    HBO Max произвел фурор в прошлом году, когда объявил, что будет транслировать новые, выпущенные в кинотеатрах фильмы студии Warner Bros. без дополнительной оплаты в тот же день, когда они выйдут на большой экран в 2021 году. Это включало Godzilla vs.Kong, In the Heights и Space Jam: A New Legacy ранее в этом году, а также грядущие релизы Dune и The Matrix 4.

    Но это также означает, что фильмы любой другой студии не будут показывать Макс в тот же день.

    Эта стратегия породила у кинозрителей некоторую ошибочную надежду, когда в кинотеатрах появится любого нового фильма. Не зная, что студия распространяет этот новый фильм, многим людям становится любопытно, может быть, это один из фильмов, доступных на HBO Max.

    Warner Bros.фильмы напрямую связаны с Максом, потому что HBO Max и Warner Bros. принадлежат и управляются WarnerMedia AT&T. По сути, они братья и сестры.

    Но стоит отметить, что эта гибридная стратегия уникальна для Warner Bros. и HBO. Никакая другая голливудская студия не проявляет такой агрессивности в размещении такого количества фильмов (в том числе мегабюджетных) на потоковом сервисе немедленно и без дополнительной оплаты.

    Стратегия гибридного выпуска настолько агрессивна, что WarnerMedia прекращает ее после 2021 года.Начиная с 2022 года, фильмы Warner Bros. будут иметь 45-дневное окно исключительно в кинотеатрах, прежде чем они выйдут на HBO Max. Однако это театральное окно будет намного короче, чем было до пандемии.

    Является ли Venom: Let There Be Carnage потоковым?

    No. Venom: There Will Be Carnage распространяется Sony Pictures, которая выпускает его исключительно в кинотеатрах в пятницу. Это означает, что его не будет на HBO Max — или на Disney Plus, или на любом другом потоковом сервисе, если на то пошло.

    Venom 2 также не будет транслироваться ни на Max, ни на Disney Plus в ближайшем будущем. Веном является частью вселенной Человека-паука, которая происходит от Marvel, но Marvel Disney и Sony заключили сложную сделку по обмену лицензией для персонажей Человека-паука. По сути, Sony отвечает за создание и распространение отдельных фильмов о вселенной Человека-паука, а затем Disney Marvel может «одалживать» персонажей для фильмов в своей собственной кинематографической вселенной Marvel. Вот почему Человек-паук Тома Холланда появляется в фильмах о Мстителях.

    Посредством еще одного сложного лицензионного соглашения Sony заключила соглашение о том, что фильмы 2021 года сначала будут публиковаться на Starz, где их можно будет смотреть на традиционных каналах или в потоковом режиме в приложении. Таким образом, Starz станет первым местом, где вы сможете транслировать Venom 2, который должен стать доступным где-то в 2022 году.

    Развлекайте свой мозг самыми крутыми новостями от потоковой передачи до супергероев, от мемов до видеоигр.

    А как насчет других фильмов, вышедших сейчас? Шанг-Чи транслируется? Свободный парень? Дорогой Эван Хансен? Candyman?

    На Max их нет, но есть способы транслировать некоторые из них.

    «Шан-Чи» и «Легенда о десяти кольцах» Marvel не будут доступны для трансляций до 12 ноября, когда они станут доступны на Disney Plus без дополнительной платы по сравнению с обычной подпиской.

    Но Free Guy вообще не транслирует. Его распространяет компания 20th Century Studios, входящая в состав Disney, и Disney дает Free Guy 45 дней в кинотеатрах исключительно с 13 августа, поэтому его нельзя будет транслировать где-либо, пока он находится в кинотеатрах.

    Тем не менее, первое место, где вы сможете транслировать Free Guy, скорее всего, будет HBO Max, но только не в течение нескольких месяцев.Лицензирование фильмов — сложная задача, и несколько лет назад HBO заблокировала права, чтобы стать первым местом, транслирующим фильмы 20-го века. HBO Max станет первым потоковым сервисом, получившим Free Guy, из-за ранее существовавшего лицензионного соглашения, хотя Disney владеет потоковыми сервисами Disney Plus и Hulu, и один или оба из них могут транслировать Free Guy даже позже, чем HBO.

    Но не ожидается, что HBO Max начнет стримить Free Guy примерно через шесть-девять месяцев после его выхода в кинотеатрах. Это означает, что он не будет доступен для трансляций до следующего года.

    «Дорогой Эван Хансен» и «Candyman» распространяются компанией Universal, и изначально они были выпущены только в кинотеатрах. Однако Candyman теперь доступен в цифровом виде.

    Но HBO — это первое место, где фильмы Universal показываются по телевидению или в потоковом сервисе, поэтому оба эти фильма сначала будут транслироваться на HBO Max. У HBO есть так называемое лицензионное соглашение с платой за один раз с Universal, но эти фильмы не дойдут до HBO и HBO Max, пока они не будут доступны тремя другими способами: сначала в виде кинотеатра, затем в виде онлайн-проката и, наконец, на Blu. -Продажа магнитолы и DVD.Как правило, эти фильмы с разовой оплатой, как правило, выпускаются для потоковой передачи примерно через девять месяцев после выхода в кинотеатрах, но дата выхода «Уважаемый Эван Хансен» или «Кэндимэн» еще не объявлена.

    Тем не менее, это означает, что HBO Max на пути к тому, чтобы запустить его в потоковом режиме раньше, чем какие-либо другие сервисы, где-то в следующем году.

    Какие новые фильмы я могу транслировать на HBO Max сейчас, пока они еще в кинотеатрах?

    Все эти игры будут доступны на HBO Max в тот же день, когда они выйдут в прокат в США.

    Как правило, большинство новых фильмов Warner Bros. становятся доступны для потоковой передачи на Max в 12:01 по тихоокеанскому времени / в 3: 01 по восточноевропейскому времени в день их выпуска. Но время прибытия для других фильмов может быть разным, в зависимости от того, когда в кинотеатрах состоятся первые кинематографические просмотры. Например, «Чудо-женщина 1984» стала доступна 25 декабря в 9 утра по тихоокеанскому времени / в полдень по восточному времени, потому что в этот день открылись первые театры. Отряд самоубийц был в одной лодке, прибыв на службу в нетипичное время.

    Все фильмы Warner Bros., выпущенные в этой «гибридной» модели на HBO Max, будут доступны для просмотра в разрешении 4K Ultra HD и качестве изображения HDR, хотя эти форматы еще не являются стандартными для полной библиотеки Max.

    Несколько фильмов уже вышли и ушли, в том числе «Смертельная битва» и «Годзилла против Конга». Но все эти фильмы Warner Bros. вернутся на HBO Max для просмотра через несколько месяцев после их выпуска. К примеру, «Чудо-женщина 1984» вернулась на телеканал HBO Max для трансляции после того, как покинула службу в январе во время своего театрального окна.

    Но 2021 год станет единственным годом для этого явления, когда новые фильмы с большим экраном будут транслироваться на HBO Max, как только они появятся в кинотеатрах из-за пандемии коронавируса. Warner Bros. заявила, что 10 фильмов, снятых студией, поступят непосредственно на HBO Max в 2022 году, но со следующего года у крупных фильмов по франшизе будет 45 дней исключительно в кинотеатрах без какой-либо возможности потоковой передачи в течение этого времени.

    Сейчас играет:
    Смотри:

    Поглощение Amazon MGM имеет большое значение для Prime Video, но не так…

    3:34

    Фильмы от Netflix, Marvel, HBO и др. Выйдут в 2021 и 2022 годах.

    Посмотреть все фото

    Серотонинергический механизм ослабляющего действия иглоукалывания пчелиного яда на вызванную оксалиплатином нейропатическую холодовую аллодинию у крыс

    BMC Complement Altern Med.2014; 14: 471.

    , , , , , , и

    Джи-Хе Ли

    Департамент восточно-западной медицины, аспирантура , Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Донг Син Ли

    Кафедра физиологии, Колледж корейской медицины, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Хира Юн

    Кафедра физиологии, Колледж корейской медицины, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Донхён Го

    Кафедра восточно-западной медицины, Высшая школа, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика of Korea

    Fu Shi Quan

    Кафедра медицинской зоологии, Школа медицины, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Byung-Il Min

    Кафедра восточно-западной медицины, Высшая школа, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Кафедра физиологии, Школа медицины, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Сун Кванг Ким

    Кафедра восточно-западной медицины, Высшая школа, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Кафедра физиологии, Колледж корейской медицины, Университет Кён Хи, Сеул, 130- 701 Республика Корея

    Кафедра восточно-западной медицины, Высшая школа, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Кафедра физиологии, Колледж корейской медицины, Университет Кён Хи, Сеул, 130 -701 Республика Корея

    Кафедра медицинской зоологии, Школа медицины, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Кафедра физиологии ology, Школа медицины, Университет Кён Хи, Сеул, 130-701 Республика Корея

    Автор, ответственный за переписку.

    Поступило 30 июля 2014 г .; Принято 2 декабря 2014 г.

    Авторские права © Lee et al .; лицензиат BioMed Central Ltd. 2014 Эта статья опубликована по лицензии BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего указания авторства на оригинальную работу. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

    Abstract

    Предпосылки

    Оксалиплатин, важный химиотерапевтический препарат для лечения запущенного колоректального рака, часто вызывает периферическую невропатию, особенно холодовую аллодинию. Наше предыдущее исследование показало, что иглоукалывание пчелиным ядом (BVA), которое традиционно использовалось в Корее для лечения различных болевых симптомов, эффективно снимает вызванную оксалиплатином холодовую аллодинию у крыс.Однако механизм этого антиаллодинического действия BVA остается плохо изученным. Мы исследовали, опосредует ли центральная серотонинергическая система, хорошо известный путь акупунктурной анальгезии, ослабляющий эффект BVA на холодовую аллодинию у крыс, которым вводили оксалиплатин.

    Методы

    Поведенческие признаки холодовой аллодинии у крыс Sprague – Dawley (SD) вызывали однократной инъекцией оксалиплатина (6 мг / кг, внутрибрюшинно). До и после лечения BVA признаки холодной аллодинии оценивали путем погружения хвоста крысы в ​​холодную воду (4 ° C) и измерения латентного периода отмены.Для лечения BVA разбавленный BV (0,25 мг / кг) вводился подкожно в акупунктурную точку Яоянгуань (GV3), которая расположена между остистыми отростками четвертого и пятого поясничных позвонков. Серотонин истощался ежедневной инъекцией DL-п-хлорфенилаланина (PCPA, 150 мг / кг, внутрибрюшинно) в течение 3 дней. Количество серотонина в спинном мозге измеряли с помощью ELISA. Антагонисты серотонинергических рецепторов вводили внутрибрюшинно или интратекально перед лечением BVA.

    Результаты

    Уровни серотонина в спинном мозге были значительно увеличены при лечении BVA, и такое повышение было значительно снижено при помощи PCPA.Эта предварительная обработка PCPA отменила ослабляющий эффект BVA на вызванную оксалиплатином холодовую аллодинию. Либо метисергид (смешанный 5-HT 1 /5-HT 2 антагонист рецептора, 1 мг / кг, внутрибрюшинно) или MDL-72222 (5-HT 3 антагонист рецептора, 1 мг / кг, внутрибрюшинно) заблокирован антиаллодинический эффект BVA. Кроме того, интратекальная инъекция MDL-72222 (12 мкг) полностью блокировала индуцированное BVA антиаллодиническое действие, тогда как NAN-190 (антагонист рецептора 5-HT 1A , 15 мкг, i.t.) или кетансерин (антагонист рецептора 5-HT 2A , 30 мкг, i.t.) — нет.

    Выводы

    Эти результаты предполагают, что лечение BVA облегчает вызванную оксалиплатином острую холодовую аллодинию у крыс за счет активации серотонинергической системы, особенно спинномозговых рецепторов 5-HT 3 . Таким образом, наши результаты могут предоставить клинически полезные доказательства применения BVA в качестве альтернативного терапевтического варианта для лечения периферической невропатии, побочного эффекта, ограничивающего дозу, который возникает после введения оксалиплатина.

    Ключевые слова: Иглоукалывание пчелиным ядом, холодовая аллодиния, оксалиплатин, крыса, серотонин

    Предпосылки

    Оксалиплатин, химиотерапевтический агент третьего поколения на основе платины, считается центральным компонентом в лечении запущенного колоректального рака [1, 2]. Наиболее важным побочным эффектом лечения оксалиплатином является периферическая невропатия, которая обладает уникальными характеристиками и представляет собой серьезную ограничивающую дозу токсичность [3, 4]. Эта неприятная острая нейросенсорная токсичность с дизестезией дистальных отделов конечностей и периоральной области возникает вскоре после инфузии почти у 90% пациентов.Эти симптомы могут усиливаться или спровоцироваться простудой [5–7]. Однако механизмы и эффективное лечение холодовой аллодинии, вызванной оксалиплатином, еще предстоит выяснить [8]. Следовательно, стоит поискать возможные терапевтические варианты лечения нейропатической боли, вызванной оксалиплатином, и выявить механизмы их действия.

    Иглоукалывание пчелиным ядом (BVA), разновидность химической стимуляции периферических нервов (т.е. подкожная инъекция разбавленного BV в одну или несколько акупунктурных точек) [9], давно используется в Корее для облегчения боли и лечения воспалительных заболеваний. такие как ревматоидный артрит и остеоартрит [10–12].Несколько исследований на животных показали, что обезболивающие эффекты BVA опосредуются в основном активацией α2-адренергических и / или серотонинергических рецепторов в различных моделях боли, таких как нейропатическая боль, вызванная повреждением нерва, висцеральная боль, вызванная уксусной кислотой, и воспалительная боль [12 –15]. В нашем недавнем исследовании [16] мы показали, что лечение BVA (0,25 мг / кг) в акупунктурной точке Yaoyangguan (GV3) значительно ослабляло вызванную оксалиплатином холодовую аллодинию у крыс, что было больше, чем лечение BVA в других хорошо известных акупунктурных точках. обезболивание (например,грамм. Зусанлы [ST36] и Quchi [LI11]). Однако это антиаллодиническое действие BVA лишь частично опосредовано норадренергической системой [16]. Кроме того, эндогенная опиоидная система, которая играет ключевую роль в опосредовании индуцированной электроакупунктурой (ЭА) антиаллодинии у крыс, которым вводили оксалиплатин [17], не участвовала в таком эффекте BVA [16]. Эти результаты предполагают, что другая анальгетическая система может быть ответственна за ослабляющий эффект BVA на вызванную оксалиплатином нейропатическую холодовую аллодинию.

    Настоящее исследование было проведено для изучения того, опосредуется ли подавляющий эффект BVA на холодовую аллодинию у крыс, которым вводили оксалиплатин, серотонинергической ингибирующей системой, которая считается одним из основных неопиоидных антиаллодинических путей в акупунктуре или EA [18, 19].Мы дополнительно исследовали, какой подтип серотонинергических рецепторов специфически участвует в антиаллодиническом действии, вызванном BVA. Мы сообщаем здесь, что лечение BVA оказывает сильное ослабляющее действие на вызванную оксалиплатином холодовую аллодинию, главным образом за счет активации спинномозговых рецепторов 5-HT 3 , что является основным доказательством использования лечения BVA для лечения периферической нейропатии при оксалиплатине. вводимые предметы.

    Методы

    Животные

    Молодых взрослых самцов крыс Sprague – Dawley [Sam: TacN (SD) BR, 200–220 г, возраст 7 недель] содержали в клетках (3–4 крысы на клетку) с водой и кормом. вволю.В комнате поддерживали 12-часовой цикл свет / темнота (световой цикл; 08: 00–20: 00, темный цикл; 20: 00-08: 00) и поддерживали температуру 23 ± 2 ° C. Все животные были акклиматизированы в своих клетках за 1 неделю до любых экспериментов. Все процедуры с участием животных были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Университета Кён Хи (KHUASP (SE) -14-010) и проводились в соответствии с рекомендациями Международной ассоциации по изучению боли [20].

    Оксалиплатин для инъекций

    Как описано ранее [21, 22], оксалиплатин (Sigma, St Louis, MO, USA) растворяли в 5% растворе глюкозы (Sigma) в концентрации 2 мг / мл и вводили внутрибрюшинно при 6 мг / кг.Такой же объем 5% раствора глюкозы вводили в контрольную группу носителя.

    Поведенческий тест

    Чтобы определить, была ли вызвана холодовая аллодиния, проводили тест с погружением в холод, как описано ранее [18, 23, 24]. Вкратце, каждое животное было слегка иммобилизовано в пластиковом держателе, а его хвост был опущен для надлежащего применения стимулов холодной воды. Крыс адаптировали к держателю за 2 дня до начала поведенческих тестов. Хвост погружали в воду с температурой 4 ° C, а затем измеряли латентность отрыва хвоста (TWL) с временем отсечки 15 секунд.Испытание холодным погружением повторяли пять раз с 5-минутными интервалами. При вычислении средней задержки время отсечки было назначено для нормальных ответов. Средняя латентность была принята в качестве меры тяжести холодовой аллодинии; более короткий TWL интерпретировался как более серьезная аллодиния.

    Поскольку наше предыдущее исследование [17] показало, что значительный признак холодной аллодинии индуцируется через 3 дня после однократной инъекции оксалиплатина (6 мг / кг, внутрибрюшинно) и продолжается до 1 недели после инъекции, мы проверили, насколько серотонинергическая система опосредует ослабляющий эффект BVA при холодовой аллодинии в период от 3 до 7 дней после введения оксалиплатина.В общем, мы повторили эксперименты дважды.

    Обработка BVA

    Ранее мы показали, что оптимальная акупунктурная точка для BVA-индуцированной антиаллодинии у крыс, которым вводили оксалиплатин, — это акупунктурная точка Yaoyangguan (GV3), а низкие дозы BVA (0,25 мг / кг и 1,0 мг / кг) при GV3 более эффективен, чем высокая доза BVA (2,5 мг / кг) [16]. Таким образом, в этом исследовании BV (0,25 мг / кг), растворенный в физиологическом растворе (N / S, 0,05 см3), вводили подкожно в акупунктурную точку GV3, которая расположена между остистыми отростками четвертого и пятого поясничных позвонков [25] .Контрольной группе в ту же акупунктурную точку подкожно вводили только 0,05 см3 N / S.

    После измерения базовой чувствительности к холоду, BV (0,25 мг / кг) и N / S вводили подкожно в GV3, соответственно. Тест холодным погружением был проведен снова через 30 мин после BVA.

    Истощение серотонина

    Крысам внутрибрюшинно вводили DL-п-хлорфенилаланин (PCPA, Sigma, ингибитор синтеза серотонина, 150 мг / кг / день) или носитель (N / S) в течение трех дней.Дозировка и курс лечения PCPA широко используются для истощения запасов 5-HT [26, 27]. На следующий день после последней инъекции PCPA вводили оксалиплатин, как описано.

    Антагонисты

    Крыс, которым вводили оксалиплатин, случайным образом разделили на четыре группы: N / S + BV ( n = 7), DMSO + BV ( n = 4), метисергид + BV ( n = 7). и MDL-72222 + BV ( n = 7). Малеат метисергида (смешанный антагонист рецептора 5-HT 1 /5-HT 2 ) и 3-тропанил-3,5-дихлорбензоат (MDL-72222, антагонист рецептора 5-HT 3 ) растворяли в N / S. или 20% диметилсульфоксид (ДМСО) до концентрации 1 мг / мл.После проверки базовой чувствительности к холоду четыре группы получали внутрибрюшинно N / S, 20% ДМСО, метисергид (1 мг / кг) и MDL-72222 (1 мг / кг) соответственно. Двадцать минут спустя всем группам вводили подкожно 0,25 мг / кг BV в акупунктурной точке GV3. Тест холодным погружением был проведен снова через 30 мин после BVA.

    Для дальнейшего определения того, какие подтипы спинномозговых серотонинергических рецепторов опосредуют BVA-индуцированную антиаллодинию, крысы, которым вводили оксалиплатин, в другом наборе экспериментов были случайным образом разделены на пять групп: N / S + BV ( n = 7), DMSO + BV ( n = 3), NAN-190 + BV ( n = 8), кетансерин + BV ( n = 8) и MDL-72222 + BV ( n = 8).Кетансерина тартрат (антагонист рецептора 5-HT 2A , 30 мкМ г) растворяли в 50 мкл мкл N / S. 1- (2-метоксифенил) -4- (4- [2-фталимидо] бутил) пиперазин гидробромид (NAN-190, 5-HT антагонист рецептора 1A , 15 мкг г) и MDL-72222 (12 μ г) растворяли в 50 μ мкл 20% ДМСО. Препараты вводили интратекально под изофлурановой анестезией с прямой люмбальной пункцией, как описано ранее [28]. Вкратце, 50 мкл мкл антагониста вводили через межпозвоночное пространство L3-L4, которое успешно доставляло лекарственные средства в нижние поясничные и крестцовые сегменты спинного мозга.BVA выполняли через 10 минут после интратекальной инъекции антагониста, а тест холодным погружением проводили снова через 30 минут после BVA.

    Все препараты были получены от Токриса Куксона, Великобритания. Дозы антагонистов были выбраны на основании ранее опубликованных исследований, показывающих селективность в отношении отдельных подтипов рецепторов [18, 29–32].

    ELISA

    Чтобы исследовать, увеличивает ли лечение BV количество серотонина и снижает ли это количество серотонина, крыс случайным образом разделили на три группы: носитель + N / S, носитель + BV и PCPA + BV ( n = 5 / группа).Все животные с признаками холодной аллодинии, вызванной окслиплатином, были умерщвлены через 30 минут после обработки BV или N / S, и поясничные отделы спинного мозга L4 ~ L5 были извлечены в ледяной чашке Петри согласно Гловински и Иверсену [33] и хранят при -70 ° C до дня анализа. Количество общего белка в образцах спинного мозга измеряли с помощью анализа белка PCA (PIERCE, США). Содержание серотонина определяли количественно с помощью набора 5-HT ELISA для крыс (LDN, Германия: Каталожный номер BA E-5900; Чувствительность, 0.005 нг / мл; Специфичность, 100% перекрестная реактивность в отношении серотонина) в соответствии с инструкциями производителя.

    Статистический анализ

    Все данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Статистический анализ выполнен с помощью Prism 5.0 (Graph Pad Software, США). Для статистического анализа использовали парный тест t или односторонний дисперсионный анализ с последующим критерием множественного сравнения Даннета. Во всех случаях значимым считалось p <0,05.

    Результаты

    Влияние истощения 5-HT с помощью PCPA на BVA-индуцированную антиаллодинию у крыс, которым вводили оксалиплатин

    Чтобы определить, участвует ли серотонинергическая система в антиаллодиническом эффекте BVA, мы оценили эффект истощения центрального 5-HT с помощью PCPA на эффект BVA.Как показано на фигуре а, уровни 5-HT в спинном мозге, измеренные с помощью ELISA, были значительно увеличены после обработки BVA на GV3 ( p <0,01, наполнитель + N / S по сравнению с наполнителем + BV). Это заметное повышение уровней 5-HT в спинном мозге с помощью BVA было значительно заблокировано предварительной обработкой PCPA ( p <0,05, наполнитель + BV по сравнению с PCPA + BV). Мы также подтвердили истощение 5-HT в гипоталамусе PCPA (данные не показаны). Эти результаты показывают, что лечение BVA заметно увеличивает количество центрального 5-HT, особенно в спинном мозге, а PCPA предотвращает такое увеличение 5-HT за счет BVA.

    Влияние PCPA на BVA-индуцированное увеличение 5-HT и TWL у крыс, которым вводили оксалиплатин. (a) Уровни 5-HT в спинном мозге, измеренные с помощью ELISA. Транспортное средство + N / S, Транспортное средство + BV и PCPA + BV ( n = 5 / группа). Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. * p <0,05, ** p <0,01, с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Даннета. (b) PCPA, но не предварительная обработка носителем ( n = 8 / группа), блокировала значительное увеличение TWL под действием BVA в акупунктурной точке GV3.Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. *** p <0,001, нс = не значимо, по парному t-критерию.

    На рисунке b показано влияние истощения 5-HT на ослабляющий эффект BVA на холодовую аллодинию у крыс, которым вводили оксалиплатин. Контрольная группа (предварительная обработка носителем (N / S)) показала значительное увеличение TWL после обработки BVA ( p <0,001), тогда как истощение 5-HT предварительной обработкой PCPA блокировало антиаллодинический эффект BVA ( p > 0,05). Эти результаты предполагают, что серотонинергическая система играет главную роль в опосредовании анальгетического эффекта BVA на вызванную оксалиплатином холодовую аллодинию.

    Эффекты антагонистов серотонинергических рецепторов на BVA-индуцированную антиаллодинию у крыс, которым инъецировали оксалиплатин

    Чтобы исследовать, какой подтип серотонинергических рецепторов конкретно влияет на ослабляющий эффект BVA на холодовую аллодинию, вызванную оксалиплатином, мы сначала протестировали эффекты системная инъекция метисергида (смешанный антагонист рецептора 5-HT 1 /5-HT 2 , 1 мг / кг, внутрибрюшинно) или MDL-72222 (5-HT 3 антагонист рецептора , 1 мг / кг, i .p.) на BVA-индуцированную антиаллодинию. Как показано на рисунке, контрольная группа N / S или 20% DMSO показала значительное увеличение TWL после обработки BVA ( p <0,01), тогда как обе экспериментальные группы (группа, получавшая метисергид или MDL-72222) не продемонстрировали значительной разницы в TWL до и после BVA ( p > 0,05).

    Влияние системной инъекции антагонистов 5-HT на BVA-индуцированное антиаллодиническое действие. Поведенческие тесты на холодовую аллодинию проводили перед внутрибрюшинной инъекцией антагонистов и после лечения BVA в четырех группах животных: (a) N / S + BV (слева, n = 7) и DMSO + BV ( справа, n = 4), (b) метисергид + BV и (c) MDL-72222 + BV ( n = 7 / группа).Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. ** p <0,01, *** p <0,001, нс = не значимо, по парному t-критерию.

    Мы также подтвердили, что интратекальная инъекция MDL-72222 (12 мкл г) полностью блокировала индуцированное BVA антиаллодиническое действие у крыс, которым инъецировали оксалиплатин ( p > 0,05, рисунок d). Однако, как и в контрольной группе N / S или 20% ДМСО, интратекальное введение NAN-190 (антагониста рецептора 5-HT 1A , 15 мкг г) или кетансерина (антагониста рецептора 5-HT 2A ) , 30 мкМ г) не блокировали антиаллодинический эффект BVA (рис. Ac).Эти результаты предполагают, что BVA облегчает холодовую аллодинию у крыс, которым инъецировали оксалиплатин, главным образом за счет активации спинномозговых рецепторов 5-HT 3 .

    Влияние интратекальной инъекции антагонистов 5-HT на BVA-индуцированное антиаллодиническое действие. Поведенческие тесты на холодовую аллодинию были выполнены перед интратекальной инъекцией антагонистов и после лечения BVA в пяти группах животных: (a) N / S + BV (слева, n = 7) и DMSO + BV ( справа, n = 3), (b) NAN-190 + BV, (c) кетансерин + BV и (d) MDL-72222 + BV ( n = 8 / группа).Данные представлены в виде среднего значения ± SEM (гистограмма) и отдельных кривых изменения TWL. * p <0,05, ** p <0,01, нс = нет значимости, по парному t-критерию.

    Обсуждение

    Оксалиплатин, важный химиотерапевтический препарат, активный против колоректального рака [1, 2], вызывает периферическую невропатию, запускаемую или обостряющуюся в холодных условиях даже после однократного введения [21, 22]. Есть несколько исследований, показывающих эффективное лечение установленной нейропатической боли, вызванной оксалиплатином [8].Таким образом, критически необходимы потенциальные терапевтические возможности для управления этой невропатической болью, чтобы помочь пациентам преодолеть рак и улучшить качество их жизни. Наше предыдущее исследование впервые продемонстрировало, что BVA оказывает сильное ослабляющее действие на вызванную оксалиплатином холодовую аллодинию у крыс.

    В отличие от анальгезии, вызванной EA, в основном с участием эндогенной опиоидной системы, анальгетические эффекты BVA, как известно, опосредуются неопиоидной нисходящей норадренергической системой [12, 15, 34, 35].Недавно мы продемонстрировали, что EA значительно ослабляет вызванную оксалиплатином холодовую аллодинию у крыс за счет активации эндогенных опиоидов, а не норадренергической системы [17]. Однако было показано, что антиаллодинический эффект BVA на той же модели на крысах лишь частично опосредуется норадренергической анальгетической системой [16]. Таким образом, нейрохимический механизм действия BVA на вызванную оксалиплатином невропатическую боль все еще остается неясным.

    В настоящем исследовании мы сосредоточились на другом неопиоидном анальгетическом пути — серотонинергической ингибирующей системе.Эта серотонинергическая система является одним из хорошо известных неопиоидных медиаторов акупунктуры или анальгезии EA [19], и исследование Ли и его коллег показало, что нисходящая серотонинергическая система также участвует в антиноцицептивном эффекте BVA при болях у крыс с формалином. модель [14]. В настоящем исследовании мы наблюдали, что лечение BVA значительно увеличивает уровни спинномозгового 5-HT и TWL у крыс, которым вводили оксалиплатин. Такие эффекты BVA блокировались истощением 5-HT в PCPA (рисунок). Это означает, что BVA оказывает сильное обезболивающее действие на холодовую аллодинию, вызванную оксалиплатином, путем активации спинальной серотонинергической тормозной системы.

    Известно, что спинальное введение 5-HT вызывает обезболивающее действие в зависимости от типа активированного рецептора и дозировки [36–38]. Сообщается, что анальгетический эффект серотонина опосредуется нисходящей системой подавления боли от периакведуктального серого, большого ядра шва и, наконец, спинномозговых серотонинергических рецепторов [39, 40]. Известно, что среди нескольких подтипов рецепторов серотонина (5-HT 1–7 ), 5-HT 1 , 5-HT 2 и 5-HT 3 рецепторы наиболее часто участвуют в возникновении боли в позвоночнике. обработка [32, 41, 42].В этом исследовании системная инъекция метисергида (смешанный антагонист рецептора 5-HT 1 /5-HT 2 ) или MDL-72222 (антагонист рецептора 5-HT 3 ) предотвращала ослабляющий эффект BVA на холодовую аллодинию. (Фигура ). Наши дополнительные эксперименты (рисунок) также показали, что эффект BVA блокируется только интратекальной инъекцией MDL-72222, но не интратекальной инъекцией NAN-190 (антагониста рецептора 5-HT 1A ) или кетансерина (5-HT 2A антагонист рецептора ).Расхождение в результатах между системным и интратекальным введением антагонистов может быть связано с использованием неселективного антагониста метисергида в эксперименте по системным инъекциям. Кроме того, этому расхождению могут способствовать индивидуальные различия в чувствительности крыс к интратекальному NAN-190 или кетансерину. Как показано на фиг. B и c, индивидуальные изменения TWL до и после обработки BVA у крыс, предварительно обработанных NAN-190 или кетансерином, можно разделить на два отдельных кластера; три чувствительных крысы и пять нечувствительных крыс к любому из двух антагонистов.Однако как системная инъекция, так и интратекальная инъекция MDL-72222 аналогичным образом блокировали антиаллодинический эффект BVA (рис. D). Этот результат согласуется с другими исследованиями, показывающими, что спинномозговые рецепторы 5-HT 3 играют антиноцицептивную роль [43–45]. Таким образом, наши данные убедительно свидетельствуют о том, что спинномозговые рецепторы 5-HT 3 играют важную роль в BVA-индуцированном антиаллодиническом действии у крыс, которым вводили оксалиплатин.

    Выводы

    В заключение, это исследование ясно демонстрирует ключевую роль серотонинергической ингибирующей системы в ослаблении эффекта BVA на вызванную оксалиплатином нейропатическую холодовую аллодинию, и, в частности, спинномозговые рецепторы 5-HT 3 активируются для оказания антиаллодинический эффект БВА.Эти результаты предоставляют основные доказательства применения BVA в качестве альтернативного терапевтического варианта для лечения периферической нейропатии, вызванной оксалиплатином, и могут повысить возможность комбинированного использования BVA с хорошо известными анальгетиками, такими как морфин, габапентин и антидепрессанты.

    Благодарности

    Эта работа была поддержана грантом Национального исследовательского фонда Кореи (NRF), финансируемым правительством Кореи (NRF-2013R1A1A1012403). Мы благодарим докторов наук. Lee G, Moon HJ, Lim BS и Kim WJ за отличную техническую поддержку и обсуждения экспериментов и рукописи.

    Сноски

    Конкурирующие интересы

    Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

    Вклад авторов

    JHL, BIM и SKK внесли свой вклад в концепцию и дизайн исследования. JHL, DXL, HY, DG, FSQ и SKK провели эксперименты и проанализировали данные. Рукопись написали JHL, DG, BIM и SKK. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

    Ссылки

    1. Аргириу А.А., Бриани С., Кавалетти Дж., Бруна Дж., Альберти П., Веласко Р., Лонарди С., Кортиновис Д., Каззанига М., Кампаньоло М., Сантос С., Калофонос ХП.Пожилой возраст и склонность к периферической нейропатии, вызванной оксалиплатином: ретроспективный анализ проспективного исследования. Eur J Neurol. 2013; 20 (5): 788–794. DOI: 10.1111 / ene.12061. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Зедан А.Х., Хансен Т.Ф., Свеннингсен А.Ф., Вилхольм О.Дж. Оксалиплатин-индуцированная невропатия при колоректальном раке: много вопросов с небольшими ответами. Clin Colorectal Cancer. 2014. 13 (2): 73–80. DOI: 10.1016 / j.clcc.2013.11.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Аргириу А.А., Бруна Дж., Мармироли П., Кавалетти Г.Периферическая нейротоксичность, вызванная химиотерапией (CIPN): обновленная информация. Crit Rev Oncol / Hematol. 2012. 82 (1): 51–77. DOI: 10.1016 / j.critrevonc.2011.04.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Ди Чезаре М.Л., Пачини А., Боначчини Л., Занарделли М., Мелло Т., Гелардини С. Морфологические особенности и активация глии при оксалиплатин-зависимой нейропатической боли у крыс. J Pain. 2013. 14 (12): 1585–1600. DOI: 10.1016 / j.jpain.2013.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Уилсон Р.Х., Лехки Т., Томас Р.Р., Куинн М.Г., Флотер М.К., Грем Дж.Л.Острая гипервозбудимость периферических нервов, вызванная оксалиплатином. J Clin Oncol. 2002. 20 (7): 1767–1774. DOI: 10.1200 / JCO.2002.07.056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Renn CL, Carozzi VA, Rhee P, Gallop D, Dorsey SG, Cavaletti G. Мультимодальная оценка болезненной периферической нейропатии, вызванной хронической химиотерапией на основе оксалиплатина у мышей. Молочная боль. 2011; 7: 29. DOI: 10.1186 / 1744-8069-7-29. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Бруманд А., Джерремальм Э., Ячнин Дж., Эрссон Х., Элиндер Ф.Нейротоксичность оксалиплатина — отсутствие общего эффекта поверхностного заряда ионного канала. J Отрицательные результаты Biomed. 2009; 8: 2. DOI: 10.1186 / 1477-5751-8-2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Вольф С., Бартон Д., Котчаде Л., Гротей А., Лопринци С. Вызванная химиотерапией периферическая невропатия: стратегии профилактики и лечения. Eur J Cancer. 2008. 44 (11): 1507–1515. DOI: 10.1016 / j.ejca.2008.04.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Юн СИ, Ё ДжХ, Хан СД, Бонг DJ, О Би, Ро Д.Х. Инъекция разбавленного пчелиного яда снижает ипсилатеральную механическую аллодинию у мышей с нейропатическим действием, вызванным оксалиплатином.Биол Фарм Булл. 2013; 36 (11): 1787–1793. DOI: 10.1248 / bpb.b13-00469. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Биллингем Мэн, Морли Дж., Хэнсон Дж. М., Шиполини Р.А., Вернон, Калифорния. Письмо: противовоспалительный пептид из пчелиного яда. Природа. 1973; 245 (5421): 163–164. DOI: 10.1038 / 245163a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Somerfield SD, Brandwein S. Пчелиный яд и адъювантный артрит. J Rheumatol. 1988; 15 (12): 1878. [PubMed] [Google Scholar] 12. Roh DH, Kwon YB, Kim HW, Ham TW, Yoon SY, Kang SY, Han HJ, Lee HJ, Beitz AJ, Lee JH.Стимуляция акупунктуры разбавленным пчелиным ядом (апипунктура) снижает тепловую гипералгезию на модели нейропатической боли грызунов: вовлечение спинальных альфа-2-адренорецепторов. J Pain. 2004. 5 (6): 297–303. DOI: 10.1016 / j.jpain.2004.05.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Квон Ю.Б., Кан М.С., Хан Х.Дж., Бейтц А.Дж., Ли Дж.Х. Висцеральная антиноцицепция, вызванная стимуляцией пчелиным ядом акупунктурной точки Чжунвань у мышей: роль альфа (2) адренорецепторов. Neurosci Lett. 2001. 308 (2): 133–137. DOI: 10.1016 / S0304-3940 (01) 01989-9.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Kim HW, Kwon YB, Han HJ, Yang IS, Beitz AJ, Lee JH. Антиноцицептивные механизмы, связанные с иглоукалыванием с разведенным пчелиным ядом (апипунктура) в формалиновом тесте на крысах: участие нисходящих адренергических и серотонинергических путей. Pharmacol Res. 2005. 51 (2): 183–188. DOI: 10.1016 / j.phrs.2004.07.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Baek YH, Huh JE, Lee JD, Choi do Y, Park DS. Антиноцицептивный эффект и механизм акупунктуры пчелиного яда (апипунктура) на воспалительную боль в модели коллаген-индуцированного артрита на крысах: посредничество с помощью альфа2-адренорецепторов.Brain Res. 2006; 1073–1074: 305–310. DOI: 10.1016 / j.brainres.2005.12.086. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Lim BS, Moon HJ, Li DX, Gil M, Min JK, Lee G, Bae H, Kim SK, Min BI. Влияние иглоукалывания пчелиным ядом на вызванную оксалиплатином холодовую аллодинию у крыс. Альтернативная медицина комплемента, основанная на фактах. 2013; 2013: 369324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Мун ХД, Лим Б.С., Ли Ди Ди, Йе МС, Ли Джи, Мин Би, Бэ Х, На ХС, Ким СК. Влияние электроакупунктуры на вызванную оксалиплатином невропатическую гиперчувствительность к холоду у крыс.J Physiol Sci. 2014. 64 (2): 151–156. DOI: 10.1007 / s12576-013-0297-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Ким С.К., Пак Дж.Х., Пэ СДЖ, Ким Дж.Х., Хван Б.Г., Мин Б.И., Парк Д.С., На ХС. Эффекты электроакупунктуры на холодовую аллодинию на крысиной модели нейропатической боли: опосредование спинномозговыми адренергическими и серотонинергическими рецепторами. Exp Neurol. 2005. 195 (2): 430–436. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2005.06.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Ким В., Ким СК, Мин Б.И. Механизмы обезболивания, вызванного электроакупунктурой, при невропатической боли на животных моделях.Альтернативная медицина комплемента, основанная на фактах. 2013; 2013: 436913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Циммерманн М. Этические руководящие принципы исследования экспериментальной боли у находящихся в сознании животных. Боль. 1983. 16 (2): 109–110. DOI: 10.1016 / 0304-3959 (83)

    -4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Ling B, Coudore-Civiale MA, Balayssac D, Eschalier A, Coudore F, Authier N. Поведенческая и иммуногистологическая оценка болезненной невропатии, вызванной однократной инъекцией оксалиплатина крысе.Токсикология. 2007. 234 (3): 176–184. DOI: 10.1016 / j.tox.2007.02.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Ling B, Coudore F, Decalonne L, Eschalier A, Authier N. Сравнительная антиаллодиническая активность морфина, прегабалина и лидокаина на крысиной модели нейропатической боли, вызванной одной инъекцией оксалиплатина. Нейрофармакология. 2008. 55 (5): 724–728. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2008.06.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Ким Й.И., На ХС, Юн Ю.В., Хан Х.С., Ко Х.Х., Хонг СК. Рецепторы NMDA важны как для механической, так и для тепловой аллодинии от повреждения периферических нервов у крыс.Нейроотчет. 1997. 8 (9–10): 2149–2153. DOI: 10.1097 / 00001756-199707070-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Na HS, Хан JS, Ko KH, Hong SK. Поведенческая модель периферической невропатии, возникающей в хвосте крысы в ​​результате повреждения нижнего каудального отдела туловища. Neurosci Lett. 1994. 177 (1-2): 50-52. DOI: 10.1016 / 0304-3940 (94)

    -6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Yin CS, Jeong HS, Park HJ, Baik Y, Yoon MH, Choi CB, Koh HG. Предлагаемая транспозиционная система акупунктурной точки на модели мыши и крысы. Res Vet Sci.2008. 84 (2): 159–165. DOI: 10.1016 / j.rvsc.2007.04.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Zhu JX, Zhu XY, Owyang C, Li Y. Серотонин в кишечнике действует как паракринное вещество, опосредуя передачу сигнала через блуждающий нерва, вызванную люминальными факторами у крыс. J Physiol. 2001; 530 (Pt 3): 431–442. DOI: 10.1111 / j.1469-7793.2001.0431k.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Maleki N, Nayebi AM, Garjani A. Влияние центрального и периферического истощения серотонинергической системы на вызванный каррагинаном отек лапы.Int Immunopharmacol. 2005. 5 (12): 1723–1730. DOI: 10.1016 / j.intimp.2005.05.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. De la Calle JL, Paino CL. Процедура прямой люмбальной пункции у крыс. Brain Res Bull. 2002. 59 (3): 245–250. DOI: 10.1016 / S0361-9230 (02) 00866-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Соломон Р.Э., Броуди М.Дж., Гебхарт Г.Ф. Фармакологическая характеристика альфа-адренорецепторов, участвующих в антиноцицептивных и сердечно-сосудистых эффектах клонидина, вводимого интратекально. J Pharmacol Exp Ther.1989. 251 (1): 27–38. [PubMed] [Google Scholar] 30. Mjellem N, Lund A, Hole K. Различные функции подтипов спинномозговых рецепторов 5-HT1A и 5-HT2 в модулировании поведения, индуцированного агонистами рецепторов возбуждающих аминокислот у мышей. Brain Res. 1993. 626 (1–2): 78–82. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (93)

    -5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Сасаки М., Ишизаки К., Обата Х., Гото Ф. Влияние рецепторов 5-HT2 и 5-HT3 на модуляцию ноцицептивной передачи в спинном мозге крыс в соответствии с формалиновым тестом.Eur J Pharmacol. 2001. 424 (1): 45–52. DOI: 10.1016 / S0014-2999 (01) 01117-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Радхакришнан Р., Кинг Э. У., Дикман Дж. К., Херольд К. А., Джонстон Н. Ф., Спургин М. Л., Слука К. А.. Спинальные рецепторы 5-HT (2) и 5-HT (3) опосредуют низкую, но не высокую частоту TENS-индуцированной антигипералгезии у крыс. Боль. 2003. 105 (1–2): 205–213. DOI: 10.1016 / S0304-3959 (03) 00207-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Гловински Дж., Иверсен Л.Л. Региональные исследования катехоламинов в мозге крыс.I. Распределение [3H] норэпинефрина, [3H] дофамина и [3H] допа в различных областях мозга. J Neurochem. 1966. 13 (8): 655–669. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.1966.tb09873.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Кан Си, Ким Си, Ро Д.Х., Юн Си, Пак Дж. Х., Ли Х. Дж., Бейтц А. Дж., Ли Дж. Х. Химическая стимуляция акупунктурной точки ST36 снижает как индуцированное формалином ноцицептивное поведение, так и активацию спинальных астроцитов через спинальные альфа-2-адренорецепторы. Brain Res Bull. 2011. 86 (5–6): 412–421. DOI: 10.1016 / j.brainresbull.2011.08.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Кан С.И., Ро Д.Х., Юн С.И., Мун Дж.Й., Ким Х.В., Ли Х.Д., Бейтц А.Дж., Ли Дж.Х. Повторяющееся лечение разбавленным пчелиным ядом снижает нейропатическую боль за счет усиления норадренергической активности нейронов голубого пятна и модуляции фосфорилирования спинномозгового NR1 у крыс. J Pain. 2012. 13 (2): 155–166. DOI: 10.1016 / j.jpain.2011.10.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Бардин Л., Бардин М., Лаваренн Дж., Эшалиер А. Влияние интратекального серотонина на ноцицепцию у крыс: влияние используемого болевого теста.Exp Brain Res. 1997. 113 (1): 81–87. DOI: 10.1007 / BF02454144. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Xie DJ, Uta D, Feng PY, Wakita M, Shin MC, Furue H, Yoshimura M. Идентификация подтипов рецепторов 5-HT, усиливающих ингибирующую передачу в спинном заднем роге крысы in vitro. Молочная боль. 2012; 8:58. DOI: 10.1186 / 1744-8069-8-58. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Шмаусс С., Хаммонд Д.Л., Очи Ю.В., Якш Т.Л. Фармакологический антагонизм антиноцицептивного действия серотонина в спинном мозге крыс.Eur J Pharmacol. 1983; 90 (4): 349–357. DOI: 10.1016 / 0014-2999 (83)

    -3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Аймоне Л.Д., Джонс С.Л., Гебхарт Г.Ф. Вызванное стимуляцией нисходящее ингибирование периакведуктальным серым и ядерным швом у крыс: опосредование спинномозговыми моноаминами, но не опиоидами. Боль. 1987. 31 (1): 123–136. DOI: 10.1016 / 0304-3959 (87)

    -1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Хаммонд Д.Л., Якш Т.Л. Антагонизм вызванной стимуляцией антиноцицепции интратекальным введением метисергида или фентоламина.Brain Res. 1984. 298 (2): 329–337. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (84) 91432-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Jeong HJ, Mitchell VA, Vaughan CW. Роль подтипов 5-HT (1) рецепторов в модуляции боли и синаптической передачи в поверхностном дорсальном роге спинного мозга крыс. Br J Pharmacol. 2012; 165 (6): 1956–1965. DOI: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01685.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Бардин Л. Комплексная роль серотониновых и 5-HT рецепторов в хронической боли. Behav Pharmacol. 2011. 22 (5–6): 390–404.DOI: 10.1097 / FBP.0b013e328349aae4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Джордано Дж., Шультеа Т. Серотонин 5-HT (3) рецепторное опосредование боли и антиноцицепции: последствия для клинической терапии. Врач боли. 2004. 7 (1): 141–147. [PubMed] [Google Scholar] 44. Бильге СС, Бозкурт А, Илькая Ф, Чифтчоглу Э, Кесим Й, Узбай Т. Антиноцицептивные эффекты внутривенного тианептина при колоректальном растяжении висцеральной боли у крыс: роль 5-HT (3) рецепторов. Eur J Pharmacol. 2012. 681 (1–3): 44–49.DOI: 10.1016 / j.ejphar.2012.01.043. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Пол Д., Яо Д., Чжу П., Минор Л. Д., Гарсия М. М.. Рецепторы 5-гидрокситриптамина3 (5-HT3) опосредуют спинальную антиноцицепцию 5-HT: антисмысловой подход. J Pharmacol Exp Ther. 2001. 298 (2): 674–678. [PubMed] [Google Scholar]

    Защитный эффект пчелиного яда на фиброз, вызывающий воспалительные заболевания

    Токсины (Базель). 2015 ноя; 7 (11): 4758–4772.

    Ву-Рам Ли

    1 Отделение патологии, Медицинский колледж, Католический университет Тэгу, 3056-6, Daemyung-4-Dong, Nam-gu, Daegu 705-718, Korea; Электронная почта: [email protected]

    Сок Чхон Пак

    2 Школа биомедицинских наук, Университет Чарльза Стерта, Панорама-авеню, Батерст, Новый Южный Уэльс, 2795, Австралия; Электронная почта: [email protected]

    Парк Кван-Кю

    1 Кафедра патологии, Медицинский колледж, Католический университет Тэгу, 3056-6, Дэмюнг-4-Донг, Намгу, Тэгу 705-718, Корея; Электронная почта: [email protected]

    Рен Лай, академический редактор

    1 Отделение патологии, Медицинский колледж, Католический университет Тэгу, 3056-6, Дэмюнг-4-Донг, Намгу, Тэгу 705-718, Корея; Электронная почта: [email protected] 2 Школа биомедицинских наук, Университет Чарльза Стерта, Панорама-авеню, Батерст, Новый Южный Уэльс, 2795, Австралия; E-Mail: [email protected] * Автор, которому следует адресовать корреспонденцию; Электронная почта: [email protected]; Тел .: + 82-53-650-4149; Факс: + 82-53-650-4843.

    Поступило 14 августа 2015 г .; Принято 5 ноября 2015 г.

    Авторские права © 2015, авторы; лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

    Abstract

    Терапия пчелиным ядом — это метод лечения, которому могут быть тысячи лет. Он включает в себя нанесение укусов живых пчел на кожу пациента или, в более поздние годы, инъекцию пчелиного яда в кожу с помощью иглы для подкожных инъекций.Исследования доказали эффективность пчелиного яда при лечении патологических состояний, таких как артрит, боль и раковые опухоли. Однако не было достаточного обзора, чтобы полностью выяснить клеточные механизмы противовоспалительного действия пчелиного яда и его компонентов. В связи с этим в настоящем исследовании рассматривается текущее понимание механизмов противовоспалительных свойств пчелиного яда и его компонентов при лечении фиброза печени, атеросклероза и кожных заболеваний.

    Ключевые слова: пчелиный яд, воспаление, фиброз печени, атеросклероз, кожные заболевания

    1. Введение

    Пчелиный яд — это естественный токсин, вырабатываемый медоносной пчелой, и он играет главную роль в защите пчелиных семей [1 , 2,3]. Он содержит эффективную и сложную смесь веществ, предназначенную для защиты пчел от широкого спектра хищников [2]. Пчелиный яд содержит различные пептиды, включая мелиттин, апамин, адолапамин и пептид, дегранулирующий тучные клетки [4,5].Он также содержит ферменты, биологически активные амины и непептидные компоненты. Ферменты состоят из фосфолипазы A2 (PLA2), гиалуронидазы, кислой фосфомонэстеразы, α-d-глюкозидазы и лизофосфолипазы, а также непептидов, таких как гистамин, дофамин и норадреналин [6]. Терапия пчелиным ядом — это метод лечения, которому могут быть тысячи лет и который включает нанесение на кожу пациента живых пчелиных укусов или, в более поздние годы, инъекцию пчелиного яда в кожу с помощью иглы для подкожных инъекций [7].Проведено множество экспериментов по биологической и фармакологической активности пчелиного яда [2,3,4,5,6,7,8]. Большинство этих исследований доказали эффективность пчелиного яда при лечении патологических состояний, таких как артрит [9], боль [10,11] и раковые опухоли [12,13] среди других.

    Основным компонентом пчелиного яда является мелиттин, который составляет примерно 50% от сухой массы пчелиного яда. Это небольшой линейный пептид, состоящий из 26 аминокислотных остатков [14]. Мелиттин оказывает множественное действие, включая антибактериальное, противовирусное и противовоспалительное, на различные типы клеток [15,16].Недавние исследования показали, что мелиттин может вызывать остановку клеточного цикла, ингибирование роста клеток и апоптоз в различных опухолевых клетках [17,18,19]. Когда несколько пептидов мелиттина накапливаются в клеточной мембране, упаковка фосфолипидов серьезно нарушается, что приводит к лизису клеток [16]. Мелиттин запускает лизис не только широкого спектра плазматических мембран, но и внутриклеточных мембран, таких как мембраны митохондрий. PLA2 и мелиттин действуют синергетически, разрушая мембраны чувствительных клеток и усиливая их цитотоксический эффект [20].Однако в другой статье сообщается, что мелиттин в концентрациях ниже 2 мкМ не разрушает клеточные мембраны лейкоцитов [21]. Кроме того, в другой статье сообщается, что оптимальная доза мелиттина защищает индуцированную TGF-β1 апоптотическую активацию гепатоцитов путем ингибирования активации белков семейства Bcl-2, каспаз и расщепления поли (аденозиндифосфат-рибозо) полимеразы (PARP) [ 22].

    Апамин является неотъемлемой частью пчелиного яда, составляя около 2–3% от его сухой массы [3].Это пептидный нейротоксин, состоящий из 18 аминокислотных остатков, который прочно сшит двумя дисульфидными связями [5]. Апамин хорошо известен своим фармакологическим свойством необратимо блокировать каналы K + (SK), активированные Ca 2+ [23]. Эти каналы связывают переходные процессы внутриклеточного кальция с изменениями мембранного потенциала, способствуя оттоку K + после увеличения внутриклеточного кальция во время потенциала действия [24]. В предыдущей статье сообщалось, что апамин ингибирует провоспалительные цитокины в липополисахариде (ЛПС) на животной модели атеросклероза, вызванной жировой диетой [25].Кроме того, недавнее исследование изучило его биологическую и фармакологическую активность [26]. Однако мало что известно о молекулярных механизмах и уровнях регуляции генов, участвующих в противовоспалительном процессе. Таким образом, этот обзор посвящен обзору недавних исследований противовоспалительных свойств пчелиного яда и его компонентов при фиброзе печени, атеросклерозе и воспалительных заболеваниях кожи. Кроме того, мы рассматриваем возможные механизмы применения пчелиного яда для облегчения или предотвращения воспалительных заболеваний.

    2. Противовоспалительное действие пчелиного яда на фиброз печени

    Фиброз печени возникает при хроническом поражении печени при различных заболеваниях печени, включая вирусный гепатит, алкогольный гепатит и первичный склерозирующий холангит [27]. В этих условиях фиброзная печень демонстрирует изменения в архитектуре ткани и составе внеклеточного матрикса, которые в конечном итоге ставят под угрозу функцию органа [28,29,30,31]. Процессы восстановления печени и фиброгенеза напоминают процесс заживления ран.Вирусная инфекция, токсичность алкоголя или лекарств или любые другие факторы, вызывающие повреждение гепатоцитов, вызывают воспалительную реакцию в печени [14]. После травмы возникает острая воспалительная реакция, приводящая к умеренному некрозу клеток и повреждению внеклеточного матрикса [32]. Хроническое употребление этанола связано с серьезными и потенциально смертельными заболеваниями печени, связанными с алкоголем, такими как ожирение печени, алкогольный гепатит и цирроз [33]. В настоящее время известно, что патогенез этих заболеваний связан с апоптозом [34].Провоспалительный цитокин TNF-α может вызывать несколько механизмов, которые запускают апоптоз в гепатоцитах, что приводит к повреждению печени [35]. В статье сообщается, что оптимальная доза пчелиного яда оказывает антиапоптотический эффект против вызванного этанолом повреждения гепатоцитов через митохондриальный путь [34]. Таким образом, пчелиный яд защищает гепатоциты от TNF-α с помощью апоптоза, индуцированного актиномицином D. Низкие концентрации пчелиного яда вызывали антиапоптотические эффекты, связанные со снижением уровня протеолитических фрагментов каспаз и PARP [36].Кроме того, недавнее исследование показывает, что пчелиный яд ингибирует индуцированный CCL 4 фиброз печени посредством подавления фиброгенных цитокинов на животной модели фиброза печени. Это исследование показывает, что пчелиный яд подавляет провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-1β. Было продемонстрировано, что экспрессия гена коллагена регулируется TNF-α на уровне транскрипции, а IL-1β оказывает стимулирующее действие на синтез компонентов внеклеточного матрикса [37]. Трансформирующий фактор роста (TGF) -β — это многофункциональный цитокин, который опосредует клеточную дифференцировку, рост и апоптоз [38].Park et al. сообщил, что TGF-β1 снижает жизнеспособность клеток и индуцирует апоптоз гепатоцитов. Однако добавление 10 нг / мл пчелиного яда значительно увеличивало жизнеспособность гепатоцитов, обработанных TGF-β1 [39]. Кроме того, Ли и его коллеги продемонстрировали, что оптимальная доза мелиттина оказывает антиапоптотический эффект против TGF-β1-индуцированного повреждения гепатоцитов через митохондриальный путь [22]. Таким образом, в этих работах было обнаружено, что оптимальная доза пчелиного яда и мелиттина может служить для защиты клеток от повреждения, опосредованного TGF-β1.

    Ядерный фактор транскрипции NF-κB играет ключевую роль в развитии хронических воспалительных заболеваний [40]. Этот путь с участием фактора транскрипции является одним из основных сигнальных путей, активируемых в ответ на провоспалительные цитокины. Кроме того, активация этого пути играет центральную роль в воспалении через регуляцию генов, кодирующих различные факторы роста [41]. Park et al. предположил, что мелиттин ослабляет повреждение печени у мышей, получавших тиоацетамид, посредством модуляции воспаления и фиброгенеза [14].Эти авторы исследовали механизм подавления транскрипции NF-κB с помощью мелиттина в гепатоцитах, обработанных TNF-α, изучая влияние мелиттина на активность промотора NF-κB с помощью временно трансфицированной репортерной плазмиды люциферазы, содержащей последовательность промотора NF-κB. Мелиттин значительно ингибировал активность промотора NF-κB и активность связывания ДНК NF-κB в гепатоцитах, обработанных TNF-α. Эти результаты предполагают, что мелиттин подавляет активацию NF-κB, что приводит к ингибированию апоптоза гепатоцитов [42].

    Звездчатые клетки печени (HSC) представляют собой перисинусоидальные клетки, находящиеся в пространстве Диссе. Во время травмы в ответ на воспалительные и другие раздражители эти клетки принимают фенотип, подобный миофибробластам, и представляют собой краеугольный камень фиброзного ответа в печени [42,43]. После активации HSCs активируют экспрессию генов компонентов внеклеточного матрикса (ECM), ферментов, разрушающих матрикс, и их соответствующих ингибиторов, что приводит к ремоделированию и накоплению матрикса на сайтах с большим количеством активированных HSC [31,44].Park et al. сообщил, что мелиттин ингибировал секрецию TNF-α в HSC, обработанных TNF-α. Кроме того, мелиттин ингибировал TNF-α-индуцированную экспрессию IL-1β и IL-6, особенно с 0,5 мг / мл мелиттина. В этой статье также показано, что мелиттин защищает от фиброза печени, индуцированного тиоацетамидом, подавляя воспаление печени и фиброгенез через сигнальный путь NF-κB. Кроме того, его антифиброзный эффект можно объяснить модуляцией воспалительного эффекта активированных HSC [14].

    Острая печеночная недостаточность характеризуется печеночной энцефалопатией, тяжелой коагулопатией, желтухой и гидроперитонеумом [45,46]. Введение субтоксической дозы D-галактозамина вместе с LPS часто использовалось для создания модели на животных с эндотоксемическим шоком и острой печеночной недостаточностью [47]. При стимуляции D-галактозамином и LPS происходит секреция различных провоспалительных цитокинов и некроз печени, что приводит к снижению уровня антиоксидантных ферментов [48,49].Это повреждение печени было связано со значительным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и уровня TNF-α в сыворотке, что в конечном итоге привело к чрезвычайно высокой летальности [50]. Park и соавторы обнаружили, что мелиттин предотвращает D-галактозамин / LPS-индуцированную печеночную недостаточность, подавляя апоптоз и воспалительную реакцию в печени мышей [51]. Мелиттин снижает высокий уровень летальности, облегчает патологическое повреждение печени, ослабляет воспалительные реакции печени и ингибирует апоптоз гепатоцитов.Это исследование предоставляет доказательства того, что мелиттин может быть альтернативой профилактике острой печеночной недостаточности.

    Некоторые данные свидетельствуют о том, что взрослые гепатоциты играют роль посредством эпителиального мезенхимального перехода (EMT) в накоплении активированных фибробластов [52,53]. EMT — это динамическая клеточная программа, в которой поляризованные эпителиальные клетки теряют эпителиальные свойства, претерпевают морфологические изменения и приобретают мезенхимальные характеристики [54]. Гепатоциты могут трансдифференцироваться в мезенхимальные клетки посредством ЭМП и откладывать коллаген в печени во время хронического повреждения [55].В недавнем исследовании изучали антифиброзный или анти-ЕМТ механизм путем изучения действия апамина на гепатоциты, обработанные TGF-β1, или на животную модель, инъецированную CCl 4 . Эта статья продемонстрировала, что введение апамина значительно увеличивало экспрессию эпителиального маркера E-кадгерина и уменьшало мезенхимальный маркер виментина в гепатоцитах, обработанных TGF-β1. В частности, апамин подавлял экспрессию Smad-независимых и Smad-зависимых сигнальных путей в гепатоцитах.Эти результаты демонстрируют потенциал апамина для предотвращения прогрессирования ЭМП, индуцированного TGF-β1 in vitro [26].

    PLA2 из пчелиного яда является прототипом фермента группы III, который гидролизует жирные кислоты, и сообщалось, что мелиттин в пчелином яде усиливает активность PLA2 [56,57]. Кроме того, было показано, что PLA2 предотвращает гибель нейрональных клеток и повреждение спинного мозга [58,59]. Kim et al. продемонстрировал, что PLA2 защищает от дисфункции печени и индуцирует выработку противовоспалительных цитокинов у мышей, которым вводили ацетаминофен.Это исследование предполагает, что PLA2 может иметь терапевтический потенциал в предотвращении гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном [60].

    3. Противовоспалительное действие пчелиного яда на атеросклероз

    Атеросклероз — хроническое воспалительное заболевание артерий, возникающее в результате взаимодействия между липидами, моноцитами и клетками стенок артерий [61]. Ранняя стадия атеросклероза включает активацию эндотелия сосудов в ответ на многие стимулы, такие как липопротеины низкой плотности, свободные радикалы, инфекционные микроорганизмы, напряжение сдвига, гипертония и токсины от курения [62].В прогрессировании атеросклероза пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) играют важную роль в возникновении стеноза или утолщения интимы [63]. Миграция и пролиферация VSMC вызывается патологическими явлениями, такими как накопление воспалительных клеток и высвобождение провоспалительных цитокинов [64,65]. Кроме того, изобилие макрофагов наблюдается при атеросклеротических поражениях, а ранние поражения атеросклероза характеризуются инфильтрацией моноцитов / макрофагов и присутствием пенистых клеток макрофагов [63].Макрофаги — это мультипотентные воспалительные клетки, обладающие способностью к синтезу и секреции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-8 и IL-6 [61, 66]. В частности, сообщается, что TNF-α участвует в развитии раннего атеросклероза за счет активации хемокинов стенки сосудов и экспрессии молекул адгезии, таких как молекула межклеточной адгезии (ICAM) -1 и молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM) -1 в аорте [ 67,68]. Повышение регуляции молекул эндотелиальной адгезии способствует развитию атеросклеротических поражений у кроликов [69], приматов [70] и людей [71,72].Следовательно, подавление экспрессии молекул клеточной адгезии и накопления макрофагов на уровне эндотелия имеет особое значение в отношении управления сосудистым воспалительным процессом. Некоторые исследования показали, что пчелиный яд подавляет развитие атеросклероза у мышей C57BL / 6, вызванного инъекцией ЛПС при кормлении атерогенной диетой. Вероятно, это связано с механизмами, включающими антигипертриглицеридемические и противовоспалительные эффекты пчелиного яда [73].Это исследование показало, что уменьшение молекул адгезии и воспалительных факторов под действием пчелиного яда может быть защитой от образования атеросклеротических поражений.

    Повышенный потенциал роста VSMC является ключевой аномалией в развитии атеросклеротических поражений [63]. Хорошо известно, что в ответ на фактор роста тромбоцитов (PDGF) VSMC может инициировать высококонсервативные события передачи сигналов, которые приводят либо к миграции клеток, либо к пролиферации [74]. Учитывая природу VSMC при атеросклерозе, его апоптоз полезен тем, что обеспечивает защиту стенок артерий от пролиферативного рестеноза, вызванного повреждением артерии, включая артериальную баллонную ангиопластику или имплантацию стента [75,76,77,78,79,80] .Son et al. сообщил, что антиатеросклеротические эффекты мелиттина были идентифицированы путем вмешательства в индукцию апоптоза, ингибирования пролиферации VSMC аорты и ингибирования последующих молекул рецептора PDGF [8]. Кроме того, в нескольких исследованиях изучалась роль коллагеназы или желатиназы типа IV (ММР-2 и 9) в регуляции поведения VSMC как in vitro, и in vivo, [81,82]. MMP-9 экспрессируется на начальной стадии миграции гладкомышечных клеток (SMC), тогда как активность MMP-2 наблюдается на более поздней стадии после повреждения артерии [83].Синтез и секреция MMP-9 могут стимулироваться различными стимулами, включая TNF-α и PDGF, во время патологических процессов, таких как атеросклероз и воспаление [82,84,85]. Jeong et al. исследовал влияние мелиттина на TNF-α-индуцированную миграцию SMC аорты человека. Исследование показало, что мелиттин подавляет TNF-α-индуцированную экспрессию MMP-9, ингибируя транскрипцию его гена, но не регулируя тканевый ингибитор или металлопротеиназы. Кроме того, подавление миграции SMC аорты человека с помощью мелиттина, по-видимому, блокирует экспрессию MMP-9 путем ингибирования сигнального пути NF-κB.Это исследование показало, что мелиттин является потенциальным средством профилактики сосудистых заболеваний, связанных с миграцией VSMC [65]. В последнее время многочисленные фундаментальные исследования показали, что TNF-α ускоряет атеросклероз у мышей. Более того, IL-1β, который играет важную роль в опосредовании воспалительных реакций и в патогенезе атеросклероза, секретируется макрофагами в атеросклеротических поражениях [86,87]. Kim et al. исследовали защитные эффекты мелиттина на липидные профили сыворотки, провоспалительные цитокины, проатеросклеротические белки и уровни молекул адгезии на мышиной модели атеросклероза, индуцированной ЛПС / высоким содержанием жира, и макрофагами, происходящими из моноцитов.Основным открытием является то, что мелиттин ингибирует уровни экспрессии воспалительных цитокинов и молекул адгезии, таких как TNF-α, IL-1β, ICAM и VCAM, вызванные LPS / высоким содержанием жира. Более того, эти механизмы частично связаны с ингибированием сигнального пути NF-κB в LPS-обработанных макрофагах, происходящих из моноцитов [88].

    Несколько исследований подтвердили, что некоторые блокаторы кальциевых каналов могут уменьшать площадь атеросклеротических поражений, вызывать окислительный стресс и экспрессию воспалительных цитокинов без заметного влияния на уровень липидов в крови [89].Kim et al. оценил антиатеросклеротические или антиапоптотические механизмы апамина в макрофагах, производных THP-1. Обработка клеток oxLDL значительно способствовала накоплению липидов и экспрессии апоптотических белков. Однако обработка макрофагов апамином подавляла апоптоз за счет регуляции апоптотического пути семейства Bcl-2, каспазы-3 и PARP. In vivo , апамин ослаблял апоптотическую гибель клеток у атеросклеротических мышей [90]. Эти авторы также исследовали защитный эффект апамина на атеросклеротических мышах, индуцированных ЛПС / жиром.У обработанных мышей было обнаружено большое количество атеросклеротических поражений аорты. Однако лечение апамином преимущественно ослабляло атеросклеротические поражения, уровни липидов, Ca 2+ , провоспалительные цитокины, молекулы адгезии, фиброзные факторы и инфильтрацию макрофагов. Что касается механизма, было обнаружено, что лечение апамином в макрофагах, происходящих из THP-1, подавляет воспалительные реакции за счет уменьшения сигнального пути NF-κB. Таким образом, это исследование предполагает, что апамин играет важную роль в воспалительном процессинге моноцитов / макрофагов и может иметь потенциальную ценность для предотвращения атеросклероза [25].

    Пролиферация VSMC регулируется клеточным циклом, общей точкой конвергенции пролиферативных сигнальных каскадов [91]. Клеточный цикл, состоящий из трех отдельных последовательных фагов (G0 / G1, S и G2 / M), регулирует клеточную пролиферацию [92]. Как правило, клеточный цикл жестко регулируется активностью цикл-зависимой киназы (CDK) и специфического регуляторного комплекса циклина. Специфические CDK последовательно активируются во время разных фаз клеточного цикла [93]. Недавнее исследование изучило клеточные механизмы, с помощью которых апамин ингибирует развитие клеточного цикла клеток, подвергшихся воздействию PDGF.В этом исследовании также изучалось ингибирующее действие апамина на индуцированную PDGF пролиферацию и миграцию VSMC. Результаты показали, что VSMC, обработанный PDGF, уменьшал пролиферацию и миграцию клеток за счет регуляции циклина D1, CDK 4, циклина E и CDK 2. Примечательно, что 2 мкг / мл апамина ингибировали стимулированную PDGF пролиферацию VSMC за счет блокирования PDGF. сигнальный путь [94].

    4. Противовоспалительное действие пчелиного яда на кожные заболевания

    Вульгарные угри — наиболее частое кожное заболевание волосяного фолликула, которое приводит к невоспалительным и воспалительным поражениям [95]. Propionibacterium acnes ( P. acnes ) является основным фактором, способствующим воспалительному компоненту акне [96]. P. acnes способствует воспалительной реакции акне, индуцируя моноциты и кератиноциты продуцировать провоспалительные цитокины, включая IL-1β, IL-8 и TNF-α [97]. Индукция этих цитокинов с помощью P. acnes опосредуется Toll-подобным рецептором (TLR) 2 [98]. Различные терапевтические агенты, включая антибиотики от прыщей, используются для подавления воспаления или роста бактерий.Однако антибиотики могут вызывать появление резистентных патогенов и побочных эффектов [99]. Таким образом, недавние исследования были сосредоточены на противовоспалительных свойствах пчелиного яда. Это включало эффект убитого нагреванием P. acnes на клеточные линии кератиноцитов и моноцитов человека. Kim et al. исследовал противовоспалительное действие пчелиного яда на обработанные нагреванием P. acnes -обработанные клетки HaCaT и THP-1, что было выявлено анализом ELISA и вестерн-блоттингом путем измерения провоспалительных цитокинов и хемокинов.Убитый нагреванием P. acnes заметно увеличивал секрецию TNF-α, IL-8 и IFN-γ в клетках HaCaT и THP-1. Однако лечение пчелиным ядом снижает секрецию этих цитокинов. Кроме того, пчелиный яд ингибировал вызванную нагревом P. acnes экспрессию TLR2 в клетках HaCaT. Эти результаты предполагают, что пчелиный яд блокировал экспрессию TLR2 и подавлял продукцию провоспалительных цитокинов, индуцированных P. acnes в клетках HaCaT и THP-1 [100]. Другое недавнее исследование, проведенное An et al. сообщил, что пчелиный яд обладает потенциальным антибактериальным действием против воспалительных заболеваний кожи. В этом контексте P. acnes вводили внутрикожно в уши мышей ICR. После инъекции пчелиный яд, смешанный с вазелином, наносился на поверхность кожи уха. Гистологическое наблюдение показало, что инъекция P. acnes вызывала значительное увеличение количества инфильтрированных воспалительных клеток и воспалительных цитокинов. Напротив, уши, обработанные пчелиным ядом, показали заметно уменьшенную толщину ушей.Кроме того, пчелиный яд значительно подавлял количество TNF-α и IL-1β-положительных клеток [101]. Han et al. исследовал биологический эффект обработки пчелиным ядом на миграцию кератиноцитов. in vitro. . Анализы миграции показали, что расстояние миграции клеток резко увеличилось в экспериментальных клетках, подвергшихся воздействию пчелиного яда. Это открытие предполагает, что миграция эпидермальных кератиноцитов человека происходила быстрее в клетке, обработанной пчелиным ядом, что указывает на то, что пчелиный яд стимулирует миграцию кератиноцитов.Таким образом, пчелиный яд можно применять местно для ускорения заживления ран за счет процесса регенерации клеток [6].

    Во время воспалительной реакции активация TLR приводит к активации сигнальных путей MAPK и фактора транскрипции NF-κB. Затем эти пути модулируют экспрессию воспалительных генов, что имеет решающее значение для формирования врожденного иммунного ответа при воспалительном заболевании кожи [102]. Ли и др. исследовали влияние мелиттина на продукцию воспалительных цитокинов у убитых нагреванием P.acnes -обработанные клетки HaCaT. Кроме того, молекулярный патогенез противовоспалительных эффектов мелиттина был исследован на животной модели воспалительного кожного заболевания, вызванного P. acnes . Введение убитых нагреванием P. acnes увеличивало экспрессию IKK, IκB и NF-κB в клетках HaCaT. Однако добавление мелиттина снижает фосфорилирование IKK, IκB и NF-κB. Эти результаты показывают, что обработка мелиттином аннулировала эффект P. acnes на изменение экспрессии посредством передачи сигналов NF-κB.В том же исследовании изучали, модулирует ли мелиттин передачу сигналов MAPK в убитых нагреванием P. acnes -обработанных клетках HaCaT. Результаты показали, что фосфорилированный p38 заметно увеличивался после обработки убитым нагреванием P. acnes ; однако фосфорилированный p38 снижался после обработки мелиттином. Эти результаты подтверждают теорию о том, что мелиттин ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов путем подавления фосфорилирования p38 MAPK в убитых нагреванием P. acnes -обработанных клетках HaCaT [103].

    5. Выводы

    Из-за растущей распространенности побочных эффектов от фармакологического подхода к воспалительным заболеваниям существует острая необходимость в улучшении лечения для облегчения симптомов этих заболеваний. Настоящий обзор впервые посвящен тому, как пчелиный яд и его основные компоненты могут быть включены в терапию воспалительных заболеваний. Мы предполагаем, что пчелиный яд может служить модулятором воспаления, которое впоследствии влияет на фиброз печени, атеросклероз и кожные заболевания.Пчелиный яд и его компоненты регулируют провоспалительные цитокины на животных моделях гепатоцитов и фиброза печени. На животной модели атеросклероза пчелиный яд подавляет воспалительные реакции и пролиферацию VSMC. Кроме того, пчелиный яд, по-видимому, ускоряет заживление ран и ускоряет антибактериальную терапию при воспалительных заболеваниях кожи за счет регуляции воспалительного сигнального пути. В совокупности терапия с использованием пчелиного яда и его основных компонентов считается полезным клиническим подходом к лечению воспалительных заболеваний.Кроме того, дальнейшие исследования, включая экспериментальное выяснение оптимальной дозы, аллергической реакции и побочных эффектов, приведут к потенциальной терапевтической альтернативе воспалительного заболевания. Поскольку пчелиный яд содержит ряд других компонентов, достижения в области современных методов секвенирования предоставят арсенал новых возможностей для борьбы с другими заболеваниями, связанными с воспалениями.

    Благодарности

    Работа выполнена при поддержке «Программы совместных исследований для развития сельскохозяйственных наук и технологий» (Проект №PJ01132501) »Управление сельского развития, Корея.

    Вклад авторов

    Все три автора написали рукопись и одобрили окончательную рукопись.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Ссылки

    1. An H.J., Kim K.H., Lee W.R., Kim J.Y., Lee S.J., Pak S.C., Han S.M., Park K.K. Антифиброзный эффект природного токсина пчелиного яда на животной модели односторонней обструкции мочеточника. Токсины. 2015; 7: 1917–1928.DOI: 10.3390 / toxins7061917. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Орсолик Н. Пчелиный яд в терапии рака. Раковые метастазы Ред. 2012; 31: 173–194. DOI: 10.1007 / s10555-011-9339-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Сон Д.Дж., Ли Дж. У., Ли Ю. Х., Сон Х. С., Ли К. К., Хон Дж. Т. Терапевтическое применение пчелиного яда и входящих в его состав соединений, обладающих противоартритным, болеутоляющим и противораковым действием. Pharmacol. Ther. 2007; 115: 246–270. DOI: 10.1016 / j.pharmthera.2007.04.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.Карими А., Ахмади Ф., Паривар К., Набиуни М., Хагиги С., Имани С., Афрузи Х. Влияние яда медоносной пчелы на крыс линии Льюис с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, модель рассеянного склероза. Иран. J. Pharm. Res .: IJPR. 2012; 11: 671–678. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Морено М., Гиральт Э. Три ценных пептида из ядов пчел и ос для терапевтического и биотехнологического применения: мелиттин, апамин и мастопаран. Токсины. 2015; 7: 1126–1150. DOI: 10.3390 / toxins7041126. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6.Хан С.М., Парк К.К., Николлс Ю.М., Макфарлейн Н., Дункан Г. Влияние яда медоносной пчелы (apis mellifera) на миграцию кератиноцитов in vitro . Pharm. Mag. 2013; 9: 220–226. DOI: 10.4103 / 0973-1296.113271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Castro H.J., Mendez-Lnocencio J.I., Omidvar B., Omidvar J., Santilli J., Nielsen H.S., Jr., Pavot A.P., Richert J.R., Bellanti J.A. Фаза I исследования безопасности экстракта пчелиного яда как возможного средства лечения пациентов с прогрессирующими формами рассеянного склероза.Аллергия, астма Proc .: Off. J. Reg. State Allergy Soc. 2005. 26: 470–476. [PubMed] [Google Scholar] 8. Сон Д.Дж., Ха С.Дж., Сон Х.С., Лим Й., Юн Ю.П., Ли Дж.В., Мун Д.С., Пак Й.Х., Пак Б.С., Сон М.Дж. и др. Мелиттин подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов за счет индукции апоптоза посредством подавления ядерного фактора-каппаба и активации akt и повышения экспрессии апоптотического белка. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 317: 627–634. DOI: 10.1124 / jpet.105.095901. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9.Пак Х.Дж., Ли С.Х., Сон Д.Дж., О К.В., Ким К.Х., Сон Х.С., Ким Г.Дж., ОГТ, Юн Д.Й., Хон Дж. Т. Противоартритный эффект пчелиного яда: ингибирование образования медиатора воспаления путем подавления nf-каппаба посредством взаимодействия с субъединицей p50. Ревматоидный артрит. 2004. 50: 3504–3515. DOI: 10.1002 / art.20626. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Квон Ю.Б., Хэм Т.В., Ким Х.В., Ро Д.Х., Юн С.Й., Хан Х.Д., Ян И.С., Ким К.В., Бейтц А.Дж., Ли Дж.Х. Водорастворимая фракция (<10 кДа) пчелиного яда снижает висцеральное болевое поведение за счет спинальной альфа-2-адренергической активности у мышей.Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. 80: 181–187. [PubMed] [Google Scholar] 11. Ким Х.В., Квон Ю.Б., Хэм Т.В., Ро Д.Х., Юн С.Й., Ли Х.Дж., Хан Х.Дж., Ян И.С., Бейтц А.Д., Ли Дж.Х. Стимуляция Acupoint с использованием пчелиного яда ослабляет вызванное формалином болевое поведение и экспрессию спинного мозга у крыс. J. Vet. Med. Sci./Jpn. Soc. Vete. Sci. 2003. 65: 349–355. DOI: 10.1292 / jvms.65.349. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Путц Т., Рамонер Р., Гандер Х., Рам А., Барч Г., Турнер М. Противоопухолевое действие и иммунная активация за счет взаимодействия секреторной фосфолипазы а2 пчелиного яда и фосфатидилинозитол- (3,4) -бисфосфата.Cancer Immunol. Иммунотер .: CII. 2006; 55: 1374–1383. DOI: 10.1007 / s00262-006-0143-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Рассел П.Дж., Хьюиш Д., Картер Т., Стерлинг-Левис К., Оу К., Хаттарки М., Даути Л., Гатри Р., Шапира Д., Моллой П.Л. и др. Цитотоксические свойства иммуноконъюгатов, содержащих мелиттин-подобный пептид 101, против рака простаты: исследования in vitro и in vivo . Cancer Immunol. Иммунотер .: CII. 2004. 53: 411–421. DOI: 10.1007 / s00262-003-0457-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Пак Дж.Х., Кум Ю.С., Ли Т.И., Ким С.Дж., Ли В.Р., Ким Б.И., Ким Х.С., Ким К.Х., Пак К.К. Мелиттин ослабляет повреждение печени у мышей, получавших тиоацетамид, за счет модуляции воспаления и фиброгенеза. Exp. Биол. Med. (Мэйвуд) 2011; 236: 1306–1313. DOI: 10.1258 / EBM.2011.011127. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Терра Р.М., Гимараес Дж. А., Верли Х. Структурное и функциональное поведение биологически активного мономерного мелиттина. J. Mol. Gr. Модель. 2007. 25: 767–772. DOI: 10.1016 / j.jmgm.2006.06.006.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Рагураман Х., Чаттопадхьяй А. Мелиттин: мембрано-активный пептид с разнообразными функциями. Biosci. Отчет 2007; 27: 189–223. DOI: 10.1007 / s10540-006-9030-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Jeong Y.J., Choi Y., Shin J.M., Cho H.J., Kang J.H., Park K.K., Choe J.Y., Bae Y.S., Han S.M., Kim C.H. и др. Мелиттин подавляет вызванную egf подвижность и инвазию клеток, ингибируя сигнальный путь pi3k / akt / mtor в клетках рака молочной железы. Food Chem. Toxicol .: Int.J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Доц. 2014; 68: 218–225. DOI: 10.1016 / j.fct.2014.03.022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Park J.H., Jeong Y.J., Park K.K., Cho H.J., Chung I.K., Min K.S., Kim M., Lee K.G., Yeo J.H., Chang Y.C. Мелиттин подавляет pma-индуцированную инвазию опухолевых клеток, ингибируя nf-kappab и ap-1-зависимую экспрессию mmp-9. Мол. Ячейки. 2010; 29: 209–215. DOI: 10.1007 / s10059-010-0028-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Шин Дж.М., Чон Й.Дж., Чо Х.Дж., Пак К.К., Чунг И.К., Ли И.K., Kwak J.Y., Chang H.W., Kim C.H., Moon S.K. и др. Мелиттин подавляет экспрессию hif-1alpha / vegf за счет ингибирования путей erk и mtor / p70s6k в клетках карциномы шейки матки человека. PLoS ONE. 2013; 8: e69380. DOI: 10.1371 / journal.pone.0069380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Дамианоглу А., Роджер А., Придмор К., Даффорн Т.Protein Pept. Lett. 2010. 17: 1351–1362. DOI: 10.2174 / 092986651100

    51. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Pratt J.P., Ravnic D.J., Huss H.T., Jiang X., Orozco B.S., Mentzer S.J. Проницаемость мембран, индуцированная мелиттином: неосмотический механизм гибели клеток. In vitro Cell. Dev. Биол. Anim. 2005. 41: 349–355. DOI: 10.1007 / s11626-005-0007-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Ли В. Р., Пак Дж. Х., Ким К. Х., Пак И. Ю., Хан С. М., Пак К. К. Защитные эффекты мелиттина на трансформирующее повреждение гепатоцитов фактором роста-бета1 через антиапоптотический механизм.Toxicol. Прил. Pharmacol. 2011; 256: 209–215. DOI: 10.1016 / j.taap.2011.08.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Thompson J.M., Ji G., Neugebauer V. Калиевые (sk) каналы с малой проводимостью в миндалине опосредуют подавляющие боль эффекты клинически доступного рилузола на крысиной модели боли при артрите. Мол. Боль. 2015; 11:51. DOI: 10.1186 / s12990-015-0055-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Бонд К.Т., Херсон П.С., Страссмайер Т., Хаммонд Р., Стакман Р., Maylie J., Adelman J.P. Мыши с низкой проводимостью, активированные Ca 2+ по k + каналу, обнаруживают идентичность кальций-зависимых токов постгиперполяризации. J. Neurosci .: Off. J. Soc. Neurosci. 2004; 24: 5301–5306. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0182-04.2004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Ким С.Дж., Пак Дж.Х., Ким К.Х., Ли В.Р., Пак С.С., Хан С.М., Пак К.К. Защитный эффект апамина на мышей с атеросклерозом, вызванным липопротеином / жиром. Дополнение на основе доказательств.Альтерн. Мед .: eCAM. 2012; 2012: 305454. DOI: 10.1155 / 2012/305454. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ли В. Р., Ким К. Х., Ан Х. Дж., Ким Дж. Ю., Ли С. Дж., Хан С. М., Пак С. К., Пак К. К. Апамин подавляет фиброз печени за счет подавления трансформирующего фактора роста бета1-индуцированного эпителиально-мезенхимального перехода гепатоцитов. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 2014; 450: 195–201. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2014.05.089. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Chen M.H., Chen J.C., Tsai C.C., Wang W.К., Чанг Д.К., Ту Д.Г., Се Х.Ю. Роль tgf-бета 1 и цитокинов в модуляции фиброза печени с помощью sho-saiko-to на модели с лигированием желчных протоков крысы. J. Ethnopharmacol. 2005; 97: 7–13. DOI: 10.1016 / j.jep.2004.09.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Уоллес К., Берт А.Д., Райт М.С. Фиброз печени. Biochem. J. 2008; 411: 1–18. DOI: 10,1042 / BJ20071570. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Kim K.K., Wei Y., Szekeres C., Kugler M.C., Wolters P.J., Hill M.L., Frank J.A., Brumwell A.N., Уиллер С.Е., Крейдберг Дж.А. и др. Интегрин alpha3beta1 эпителиальной клетки связывает бета-катенин и передачу сигналов smad, способствуя образованию миофибробластов и легочному фиброзу. J. Clin. Расследование. 2009; 119: 213–224. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Фридман С.Л. Механизмы заболевания: механизмы фиброза печени и терапевтические последствия. Nat. Clin. Практик. Гастроэнтерол. Гепатол. 2004; 1: 98–105. DOI: 10.1038 / ncpgasthep0055. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Гао Б., Баталлер Р.Алкогольная болезнь печени: патогенез и новые терапевтические цели. Гастроэнтерология. 2011; 141: 1572–1585. DOI: 10.1053 / j.gastro.2011.09.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Ким К.Х., Кум Ю.С., Пак И.Ю., Пак Дж.Х., Ким С.Дж., Ли В.Р., Ли К.Г., Хан С.М., Пак К.К. Защитный эффект пчелиного яда против вызванного этанолом повреждения печени посредством регуляции связанного с митохондриями пути апоптоза. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2010; 107: 619–624. DOI: 10.1111 / j.1742-7843.2010.00549.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ли Дж., Ян С., Биллиар Т. Циклические нуклеотиды подавляют апоптоз, опосредованный фактором некроза опухоли альфа, путем ингибирования активации каспазы и высвобождения цитохрома с в первичных гепатоцитах посредством механизма, независимого от активации akt. J. Biol. Chem. 2000; 275: 13026–13034. DOI: 10.1074 / jbc.275.17.13026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Пак Дж.Х., Ким К.Х., Ким С.Дж., Ли В.Р., Ли К.Г., Пак К.К. Пчелиный яд защищает гепатоциты от фактора некроза опухоли альфа и актиномицина d.Arch. Pharm. Res. 2010. 33: 215–223. DOI: 10.1007 / s12272-010-0205-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Kim S.J., Park J.H., Kim K.H., Lee W.R., Chang Y.C., Park K.K., Lee K.G., Han S.M., Yeo J.H., Pak S.C. Пчелиный яд подавляет фиброз печени за счет подавления экспрессии профиброгенных цитокинов. Являюсь. J. Chin. Med. 2010; 38: 921–935. DOI: 10.1142 / S0192415X10008354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Имамура Т., Осима Ю., Хикита А. Регулирование передачи сигналов в семействе tgf-бета посредством убиквитинирования и деубиквитинирования.J. Biochem. 2013; 154: 481–489. DOI: 10.1093 / jb / mvt097. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Пак Дж.Х., Ким К.Х., Ким С.Дж., Ли В.Р., Ли К.Г., Пак К.К. Влияние пчелиного яда на гепатоциты, обработанные трансформирующим фактором роста бета1. Int. J. Toxicol. 2010; 29: 49–56. DOI: 10,1177 / 1091581809353948. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Де Мартин Р., Хоэт М., Хофер-Варбинек Р., Шмид Дж. А. Фактор транскрипции nf-kappa b и регуляция функции сосудистых клеток. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол.2000; 20: E83 – E88. DOI: 10.1161 / 01.ATV.20.11.e83. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Пак Дж.Х., Ли В.Р., Ким Х.С., Хан С.М., Чанг И.С., Пак К.К. Защитные эффекты мелиттина на повреждение печени, вызванное фактором некроза опухоли альфа, посредством подавления пути апоптоза и активации ядерного фактора каппа b. Exp. Биол. Med. (Maywood) 2014; 239: 1705–1714. DOI: 10.1177 / 1535370214533880. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Сарем М., Знайдак Р., Масиас М., Рей Р. Звездчатые клетки печени: роль в нормальных и патологических состояниях.Гастроэнтерол. Гепатол. 2006; 29: 93–101. DOI: 10,1157 / 13083906. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Zhang Y., Wang Y., Di L., Tang N., Ai X., Yao X. Механизм индуцированной интерлейкином-1beta пролиферации в звездчатых клетках печени крыс с разными уровнями передачи сигнала. APMIS: Acta Pathol. Microbiol. Иммунол. Сканд. 2014; 122: 392–398. [PubMed] [Google Scholar] 45. Sun H., Chen L., Zhou W., Hu L., Li L., Tu Q., Chang Y., Liu Q., Sun X., Wu M. и др. Защитная роль богатого водородом физиологического раствора при экспериментальном повреждении печени у мышей.J. Hepatol. 2011; 54: 471–480. DOI: 10.1016 / j.jhep.2010.08.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Чой Е.Ю., Хван Х.Дж., Ким И.Х., Нам Т.Дж. Защитные эффекты полисахарида из hizikia fusiformis против токсичности этанола у крыс. Food Chem. Toxicol .: Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Доц. 2009. 47: 134–139. DOI: 10.1016 / j.fct.2008.10.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Сильверштейн Р. Модель летальности D-галактозамина: объем и ограничения. J. Endotoxin Res. 2004. 10: 147–162. DOI: 10.1179/096805104225004879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Gong X., Luo F.L., Zhang L., Li H.Z., Wu M.J., Li X.H., Wang B., Hu N., Wang C.D., Yang J.Q. и др. Тетрандрин ослабляет фульминантную печеночную недостаточность, вызванную липополисахаридами, у d-галактозамин-сенсибилизированных мышей. Int. Иммунофармакол. 2010. 10: 357–363. DOI: 10.1016 / j.intimp.2009.12.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Сасс Г., Хайнлайн С., Агли А., Банг Р., Шуман Дж., Тигс Г. Экспрессия цитокинов в трех моделях экспериментального гепатита на мышах.Цитокин. 2002; 19: 115–120. DOI: 10.1006 / cyto.2002.1948. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ямада И., Гото Т., Такеучи С., Охшима С., Йонеяма К., Сибуя Т., Катаока Э., Сегава Д., Сато В., Дохмен Т. и др. Мао (эфедра sinica stapf) защищает от печеночной недостаточности, вызванной d-галактозамином и липополисахаридами. Цитокин. 2008; 41: 293–301. DOI: 10.1016 / j.cyto.2007.12.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Пак Дж.Х., Ким К.Х., Ли В.Р., Хан С.М., Пак К.К. Защитное действие мелиттина при воспалении и апоптозе при острой печеночной недостаточности.Апоп .: Междунар. J. Программа. Смерть клетки. 2012; 17: 61–69. DOI: 10.1007 / s10495-011-0659-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Зейсберг М., Ян К., Мартино М., Дункан М. Б., Ридер Ф., Танджор Х., Каллури Р. Фибробласты происходят из гепатоцитов при фиброзе печени через эпителиальный переход в мезенхимальный. J. Biol. Chem. 2007. 282: 23337–23347. DOI: 10.1074 / jbc.M700194200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Дули С., Хамзави Дж., Чуклан Л., Годой П., Илькавец И., Энерт С., Уэберхам Э., Гебхардт Р., Канцлер С., Гейер А. и др. Специфическая для гепатоцитов экспрессия smad7 ослабляет tgf-бета-опосредованный фиброгенез и защищает от повреждения печени. Гастроэнтерология. 2008. 135: 642–659. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.04.038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Тиери Дж. П., Слиман Дж. П. Сложные сети организуют эпителиально-мезенхимальные переходы. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006. 7: 131–142. DOI: 10,1038 / nrm1835. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Коппл Б.Л. Гипоксия стимулирует переход эпителия гепатоцитов в мезенхиму с помощью фактора, индуцируемого гипоксией, и трансформирующих механизмов, зависимых от фактора роста бета.Печень Инт .: Выкл. J. Int. Доц. Study Liv. 2010. 30: 669–682. DOI: 10.1111 / j.1478-3231.2010.02205.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Чжао Х., Киннунен П.К. Модуляция активности секреторной фосфолипазы a2 антимикробными пептидами. Противомикробный. Агенты Chemother. 2003; 47: 965–971. DOI: 10.1128 / AAC.47.3.965-971.2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Монти М.С., Касапулло А., Сантомауро К., Д’Аурия М.В., Риччио Р., Гомес-Палома Л. Молекулярный механизм инактивации фосфолипазы a2 пчелиного яда болинахиноном.Chembiochem. 2006; 7: 971–980. DOI: 10.1002 / cbic.200500454. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Lopez F.O., Lopez O’Rourke V.J., Fernandez Mariscal E., Vilarrasa Sauquet R., Sanudo Martin I. [c3 эпендимома спинного мозга c03] Med. Clin. 2011; 136: 605. [PubMed] [Google Scholar] 59. Jeong J.K., Moon M.H., Bae B.C., Lee Y.J., Seol J.W., Park S.Y. Фосфолипаза а2 пчелиного яда предотвращает гибель нейрональных клеток, вызванную прионным пептидом. Int. J. Mol. Med. 2011; 28: 867–873. [PubMed] [Google Scholar] 60. Ким Х., Кеум Д.Дж., Квак Дж., Чунг Х.С., Бэ Х. Фосфолипаза а2 пчелиного яда защищает от острого повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, путем модуляции регуляторных Т-клеток и il-10 у мышей. PLoS ONE. 2014; 9: e114726. DOI: 10.1371 / journal.pone.0114726. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Росс Р. Атеросклероз — воспалительное заболевание. N. Engl. J. Med. 1999. 340: 115–126. DOI: 10.1016 / S0002-8703 (99) 70266-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Столл Г., Бендсзус М. Воспаление и атеросклероз: новое понимание образования и дестабилизации бляшек.Инсульт A J. Cereb. Circ. 2006; 37: 1923–1932. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000226901.34927.10. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Росс Р. Патогенез атеросклероза: перспектива 1990-х годов. Природа. 1993; 362: 801–809. DOI: 10.1038 / 362801a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Гертоффер В.Т. Механизмы миграции клеток гладких мышц сосудов. Circ. Res. 2007. 100: 607–621. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000258492.96097.47. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Чон Й.Дж., Чо Х.Дж., Ван К., Ли И.С., Пак К.К., Чхве Дж.Й., Хан С.М., Ким С.Х., Чанг Х.В., Мун С.К. и др. Мелиттин оказывает ингибирующее действие на индуцированную tnf-альфа миграцию гладкомышечных клеток аорты человека, блокируя экспрессию mmp-9. Food Chem. Toxicol .: Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Доц. 2012; 50: 3996–4002. DOI: 10.1016 / j.fct.2012.08.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Чиполлоне Ф., Иеззи А., Фазиа М., Цукчелли М., Пини Б., Куккурулло К., де Чезаре Д., де Бласис Г., Мураро Р., Бей Р. и др. Рецептор ярости как фактор прогрессирования, усиливающий арахидонат-зависимый воспалительный и протеолитический ответ в атеросклеротических бляшках человека: роль гликемического контроля.Тираж. 2003. 108: 1070–1077. DOI: 10.1161 / 01.CIR.0000086014.80477.0D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Zhang L., Peppel K., Sivashanmugam P., Orman E.S., Brian L., Exum S.T., Freedman N.J. Экспрессия рецептора-1 фактора некроза опухоли в клетках стенок артерий способствует развитию атеросклероза. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 2007. 27: 1087–1094. DOI: 10.1161 / 01.ATV.0000261548.49790.63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Охта Х., Вада Х., Нива Т., Кири Х., Ивамото Н., Фуджи Х., Сайто К., Секикава К., Сейшима М. Нарушение гена фактора некроза опухоли-альфа снижает развитие атеросклероза у мышей с дефицитом апоэ. Атеросклероз. 2005; 180: 11–17. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2004.11.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Ли Х., Цибульский М.И., Гимброн М.А., младший, Либби П.Атерогенная диета быстро индуцирует vcam-1, молекулу адгезии мононуклеарных лейкоцитов, регулируемую цитокинами, в эндотелии аорты кролика. Артериосклер. Тромб .: A J. Vasc. Биол. / Ам.Сердце доц. 1993; 13: 197–204. DOI: 10.1161 / 01.ATV.13.2.197. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Ши К., Вандеберг Д.Ф., Джетт К., Райс К., Леланд М.М., Талли Л., Кушваха Р.С., Рейнуотер Д.Л., Вандеберг Д.Л., Ван X.L. Дисфункция артериального эндотелия у павианов, получавших диету с высоким содержанием холестерина и жиров. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2005. 82: 751–759. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Постон Р.Н., Хаскард Д.О., Кучер Дж. Р., Галл Н. П., Джонсон-Тайди Р. Р. Экспрессия молекулы межклеточной адгезии-1 в атеросклеротических бляшках.Являюсь. J. Pathol. 1992; 140: 665–673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Hwang SJ, Ballantyne CM, Sharrett AR, Smith LC, Davis CE, Gotto AM, Jr., Boerwinkle E. Циркулирующие молекулы адгезии vcam-1, icam-1 и e-selectin при атеросклерозе сонных артерий и случайных случаях ишемической болезни сердца: риск атеросклероза в сообществах (aric) исследование. Тираж. 1997; 96: 4219–4225. DOI: 10.1161 / 01.CIR.96.12.4219. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Ли W.R., Ким С.Дж., Пак Дж.Х., Ким К.Х., Чанг Й.С., Пак Й.Й., Ли К.Г., Хан С.М., Йео Дж.Х., Пак С.С. и др. Пчелиный яд уменьшает образование атеросклеротических поражений за счет противовоспалительного механизма. Являюсь. J. Chin. Med. 2010; 38: 1077–1092. DOI: 10.1142 / S0192415X10008482. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Jung F., Haendeler J., Goebel C., Zeiher A.M., Dimmeler S. Индуцированное фактором роста фосфоинозитид-3-oh-киназа / фосфорилирование в гладкомышечных клетках: индукция пролиферации клеток и ингибирование гибели клеток. Кардиоваск. Res. 2000; 48: 148–157.DOI: 10.1016 / S0008-6363 (00) 00152-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ян Х.М., Ким Х.С., Пак К.В., Ю Х.Д., Чон С.И., Юн С.В., Ким С.Х., О Б.Х., Ли М.М., Пак Й.Б. и др. Целекоксиб, ингибитор циклооксигеназы-2, снижает неоинтимальную гиперплазию за счет ингибирования передачи сигналов akt. Тираж. 2004. 110: 301–308. DOI: 10.1161 / 01.CIR.0000135467.43430.16. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Лесаускайте В., Ивановиене Л., Валанчуте А. Запрограммированная клеточная смерть и атерогенез: от молекулярных механизмов к клиническим аспектам.Медицина (Каунас) 2003; 39: 529–534. [PubMed] [Google Scholar] 77. Hofmann C.S., Sonenshein G.E. Галлат полифенола эпигаллокатехина-3 зеленого чая индуцирует апоптоз пролиферирующих гладкомышечных клеток сосудов за счет активации p53. FASEB J .: Выкл. Publ. Кормили. Являюсь. Soc. Exp. Биол. 2003. 17: 702–704. DOI: 10.1096 / fj.02-0665fje. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Curcio A., Torella D., Cuda G., Coppola C., Faniello MC, Achille F., Russo VG, Chiariello M., Indolfi C. Влияние одного покрытия стента на in vitro на пролиферацию и апоптоз гладкомышечных клеток сосудов .Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004; 286: H902 – H908. DOI: 10.1152 / ajpheart.00130.2003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Chen J.H., Wu C.C., Hsiao G., Yen M.H. Магнолол вызывает апоптоз гладких мышц сосудов. Наунин-Шмид. Arch. Pharmacol. 2003. 368: 127–133. DOI: 10.1007 / s00210-003-0779-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Perlman H., Sata M., Krasinski K., Dorai T., Buttyan R., Walsh K. Кодируемый аденовирусом рибозим в форме головки молотка к bcl-2 ингибирует неоинтимальную гиперплазию и индуцирует апоптоз гладкомышечных клеток сосудов.Кардиоваск. Res. 2000. 45: 570–578. DOI: 10.1016 / S0008-6363 (99) 00346-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Ньюби А.С., Зальцман А.Б. Молекулярные механизмы гиперплазии интимы. J. Pathol. 2000; 190: 300–309. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-9896 (200002) 190: 3 <300 :: AID-PATH596> 3.0.CO; 2-я. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Чо А., Рейди М.А. Матричная металлопротеиназа-9 необходима для регуляции репликации и миграции гладкомышечных клеток после повреждения артерии. Circ. Res. 2002; 91: 845–851.DOI: 10.1161 / 01.RES.0000040420.17366.2E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E., Reidy M.A. Миграция гладкомышечных клеток и экспрессия матриксной металлопротеиназы после повреждения артерии у крысы. Circ. Res. 1994; 75: 539–545. DOI: 10.1161 / 01.RES.75.3.539. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Чен К., Цзинь М., Ян Ф., Чжу Дж., Сяо К., Чжан Л. Матричные металлопротеиназы: воспалительные регуляторы клеточного поведения при формировании и ремоделировании сосудов.Med. Воспаление. 2013; 2013: 928315. DOI: 10.1155 / 2013/928315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Мун С.К., Ча Б.Й., Ким С.Х. Erk1 / 2 опосредует индуцированную tnf-альфа экспрессию матриксной металлопротеиназы-9 в клетках гладких мышц сосудов человека посредством регуляции nf-kappab и ap-1: вовлечение ras-зависимого пути. J. Cell. Physiol. 2004; 198: 417–427. DOI: 10.1002 / jcp.10435. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Бранен Л., Ховгаард Л., Нитулеску М., Бенгтссон Э., Нильссон Дж., Джовинг С. Ингибирование фактора некроза опухоли альфа снижает атеросклероз у мышей с нокаутом аполипопротеина е. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 2004. 24: 2137–2142. DOI: 10.1161 / 01.ATV.0000143933.20616.1b. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Canault M., Peiretti F., Mueller C., Kopp F., Morange P., Rihs S., Portugal H., Juhan-Vague I., Nalbone G. Исключительная экспрессия трансмембранного TNF-альфа у мышей снижает воспалительный ответ при раннем липидном поражении синуса аорты. Атеросклероз.2004; 172: 211–218. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2003.10.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Ким С.Дж., Пак Дж.Х., Ким К.Х., Ли В.Р., Ким К.С., Пак К.К. Мелиттин подавляет атеросклероз у мышей, получавших лп / жирную кислоту, за счет атеропротекторного действия. J. Atheroscler. Тромб. 2011; 18: 1117–1126. DOI: 10.5551 / jat.8474. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Манчини Дж. Б. Антиатеросклеротические эффекты блокаторов кальциевых каналов. Прог. Кардиоваск. Дис. 2002; 45: 1–20. DOI: 10.1053 / pcad.2002.122694.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Ким С.Дж., Пак Дж.Х., Ким К.Х., Ли В.Р., Ан Х.Дж., Мин Б.К., Хан С.М., Ким К.С., Пак К.К. Апамин подавляет апоптоз макрофагов, происходящих из thp-1, через митохондриальный путь апоптоза. Exp. Мол. Патол. 2012; 93: 129–134. DOI: 10.1016 / j.yexmp.2012.04.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Браун К., Эхеманн В., Вальдек В., Пипкорн Р., Корбан-Вильгельм Х., Дженн Дж., Гиссманн Л., Дебус Дж. Гены e6 и e7 Hpv18 влияют на клеточный цикл, prb и p53 опухолевых клеток шейки матки и представляют собой известных кандидатов для вмешательства путем использования пептидных нуклеиновых кислот (pnas) Cancer Lett.2004. 209: 37–49. DOI: 10.1016 / j.canlet.2004.02.022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Элледж С.Дж. Контрольные точки клеточного цикла: предотвращение кризиса идентичности. Наука. 1996; 274: 1664–1672. DOI: 10.1126 / science.274.5293.1664. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Фустер Дж. Дж., Фернандес П., Гонсалес-Наварро Х., Сильвестр К., Наба Ю. Н., Андрес В. Контроль пролиферации клеток при атеросклерозе: выводы, полученные на моделях на животных и исследованиях на людях. Кардиоваск. Res. 2010. 86: 254–264. DOI: 10.1093 / cvr / cvp363.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Kim J.Y., Kim K.H., Lee W.R., An H.J., Lee S.J., Han S.M., Lee K.G., Park Y.Y., Kim K.S., Lee Y.S. и др. Апамин подавляет вызванную pdgf-bb пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов за счет подавления активированных сигнальных путей akt и erk. Васк. Pharmacol. 2015; 70: 8–14. DOI: 10.1016 / j.vph.2014.12.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Лейден Дж. Дж. Растущая роль пропионибактерий акне при угревой сыпи. Семин. Кутан. Med. Surg. 2001. 20: 139–143.DOI: 10.1053 / sder.2001.28207. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Jung M.K., Ha S., Son J.A., Song J.H., Houh Y., Cho E., Chun J.H., Yoon S.R., Yang Y., Bang S.I. и др. Полифенон-60 оказывает терапевтический эффект на угри путем подавления экспрессии tlr2 и il-8 посредством подавления пути erk1 / 2. Arch. Дерматол. Res. 2012; 304: 655–663. DOI: 10.1007 / s00403-012-1249-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Гласные Б. Р., Ян С., Лейден Дж. Дж. Индукция провоспалительных цитокинов растворимым фактором propionibacterium acnes: последствия для хронических воспалительных угрей.Заразить. Иммун. 1995; 63: 3158–3165. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 98. Ким Дж. Обзор врожденного иммунного ответа при вульгарных угрях: активация толл-подобного рецептора 2 при акне вызывает воспалительные цитокиновые реакции. Дерматология. 2005; 211: 193–198. DOI: 10,1159 / 000087011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Аслам И., Флейшер А., Фельдман С. Новые препараты для лечения акне. Мнение эксперта. Emerg. Наркотики. 2015; 20: 91–101. DOI: 10.1517 / 14728214.2015.9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100.Kim J.Y., Lee W.R., Kim K.H., An H.J., Chang Y.C., Han S.M., Park Y.Y., Pak S.C., Park K.K. Эффекты пчелиного яда против вызванного пропионибактерией воспаления в кератиноцитах и ​​моноцитах человека. Int. J. Mol. Med. 2015; 35: 1651–1656. DOI: 10.3892 / ijmm.2015.2180. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Ан Х.Дж., Ли В.Р., Ким К.Х., Ким Дж.Й., Ли С.Дж., Хан С.М., Ли К.Г., Ли К.К., Пак К.К. Подавляющее действие пчелиного яда на воспалительное заболевание кожи, вызванное пропионибактериями, на животной модели.Int. J. Mol. Med. 2014; 34: 1341–1348. DOI: 10.3892 / ijmm.2014.1933. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Grange P.A., Raingeaud J., Calvez V., Dupin N. Никотинамид ингибирует индуцированную пропионибактерией акне продукцию il-8 в кератиноцитах через пути nf-kappab и mapk. J. Dermatol. Sci. 2009. 56: 106–112. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2009.08.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Ли В.Р., Ким К.Х., Ан Х.Дж., Ким Дж.Й., Чанг И.С., Чанг Х., Пак И.Ю., Ли М.Л., Пак К.К. Защитные эффекты мелиттина на воспалительные реакции, вызванные propionibacterium acnes in vitro и in vivo .J. Investig. Дерматол. 2014; 134: 1922–1930. DOI: 10.1038 / jid.2014.75. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Повторяющаяся акупунктурная терапия разбавленным пчелиным ядом снимает механическую аллодинию и восстанавливает внутриэпидермальную потерю нервных волокон у мышей с оксалиплатином

    периферической нейропатии, индуцированной с помощью количественного сенсорного тестирования

    . J Neurooncol 35: 47-53, 1997

    11. Fu S, Kavanagh JJ, Hu W., Bast RC Jr: Клиническое применение

    оксалиплатина при эпителиальном раке яичников.Int J Gynecol Can-

    cer 16: 1717-1732, 2006

    12. Gao Y, Chen S, Xu Q, Yu K, Wang J, Qiao L, Meng F, Liu J:

    Протеомный анализ дифференциальных белков связано с анти-

    ноцицептивным эффектом электроакупунктуры в гипоталам-

    mus после нейропатической боли у крыс. Neurochem Res

    38: 1467-1478, 2013

    13. Гротей A: Повторное введение оксалиплатина: жизнеспособный подход

    к долгосрочному лечению метастатического рака прямой кишки.Онкология 79: 389-399, 2010

    14. Герра де Ойос Дж. А., Андрес Мартин Мдел К., Бассас и

    Баэна де Леон Е., Вигара Лопес М., Молина Лопес Т., Вердуго

    Морилла Ф. А., Гонсалес Морено М. Дж.: Случайный выбор испытание длительного эффекта

    иглоукалывания при боли в плече. Pain 112:

    289-298, 2004

    15. Han Y, Smith MT: Патобиология химиотерапии рака —

    индуцированная периферическая невропатия (CIPN). Front Pharmacol 4:

    156, 2013

    16.Huang C, Hu ZP, Long H, Shi YS, Han JS, Wan Y: Аттенуирование механической, но не термической гипералгезии с помощью электроакупунктуры

    с участием опиоидов в модели хронической воспалительной боли у крыс

    . Brain Res Bull 63:

    99-103, 2004

    17. Кан С.И., Ро Д.Х., Юн С.И., Мун Дж.Й., Ким Х.В., Ли Х.Дж.,

    Бейтц А.Дж., Ли ДжХ: повторяющееся лечение разбавленным пчелиным ядом

    . снижает нейропатическую боль за счет усиления норадренергической активности нейронов локуса

    coeruleus и модуляции

    фосфорилирования спинномозгового NR1 у крыс.J Pain 13: 155-166,

    2012

    18. Kennedy WR, Wendelschafer-Crabb G, Johnson T: Quan-

    титрование эпидермальных нервов при диабетической невропатии.

    Neurology 47: 1042-1048, 1996

    19. Kim HW, Kwon YB, Han HJ, Yang IS, Beitz AJ, Lee JH:

    Антиноцицептивные механизмы, связанные с разведенным пчелиным ядом

    Иглоукалывание (апипунктура) ядом у крыс формалиновый тест:

    Вовлечение нисходящих адренергических и серотонинергических

    путей.Pharmacol Res 51: 183-188, 2005

    20. Kim HW, Kwon YB, Roh DH, Yoon SY, Han HJ, Kim KW,

    Beitz AJ, Lee JH: Интратекальное лечение рецептором сигма1

    антагонистов снижает формалин- индуцированное фосфорилирование субъединицы 1 рецептора NMDA

    и вторая фаза теста формалина

    на мышах. Br J Pharmacol 148: 490-498, 2006

    21. Kwon YB, Ham TW, Kim HW, Roh DH, Yoon SY, Han HJ,

    Yang IS, Kim KW, Beitz AJ, Lee JH: Водорастворимая фракция

    (<10 кДа) из пчелиного яда снижает поведение висцеральной боли

    за счет спинальной альфа-2-адренергической активности у мышей.Pharma-

    col Biochem Behav 80: 181-187, 2005

    22. Kwon YB, Han HJ, Beitz AJ, Lee JH: Acupoint

    пчелиного яда стимуляция увеличивает экспрессию Fos в катехоламинергических

    нейронах головного мозга крысы. Mol Cell 17: 329-333, 2004

    23. Kwon YB, Kang MS, Han HJ, Beitz AJ, Lee JH: Антиноцицепция висцерального

    , вызванная стимуляцией пчелиным ядом

    точки акупунктуры Чжунвань у мышей: роль альфа (2)

    адренорецепторов. Neurosci Lett 308: 133-137, 2001

    24.Kwon YB, Lee JD, Lee HJ, Han HJ, Mar WC, Kang SK,

    Beitz AJ, Lee JH: Инъекция пчелиного яда в акупунктуру

    точек уменьшает отек, связанный с артритом, и ноцицептивные реакции. Pain 90: 271-280, 2001

    25. Квон Й.Б., Юн С.И., Ким Х.В., Ро Д.Х., Кан С.И.,

    Рю Й.Х., Чой С.М., Хан Х.Дж., Ли Х.Дж., Ким К.В., Бейтц А.Дж.,

    Ли. JH: Существенная роль активации locus coeruleus-noradrenergic

    и нечувствительных к капсаицину первичных афферентных волокон

    в противовоспалительном эффекте пчелиного яда.Neurosci Res 55:

    197-203, 2006

    26. Лаурия Дж., Корнблат Д. Р., Йоханссон О., МакАртур Дж. К.,

    Меллгрен С. И., Нолано М., Розенберг Н., Соммер С. Европейская федерация неврологических обществ

    . Руководство EFNS

    Использование биопсии кожи в диагностике периферических нейроп-

    athy. Eur J Neurol 12: 747-758, 2005

    27. Lee JA, Son MJ, Choi J, Jun JH, Kim JI, Lee MS: Пчелиный яд

    иглоукалывание при ревматоидном артрите: систематический обзор

    рандомизированных клинических испытаний .BMJ Open 4: e006140, 2014

    28. Lee JH, Kwon YB, Han HJ, Mar WC, Lee HJ, Yang IS,

    Beitz AJ, Kang SK: Предварительная обработка пчелиным ядом

    обладает противовоспалительным и противовоспалительным действием. эффект на

    каррагинан-индуцированное воспаление. J Vet Med Sci 63:

    251-259, 2001

    29. Lee SH, Choi SM, Yang EJ: Мелиттин уменьшает воспаление органов

    в модели животных с боковым амиотрофическим склерозом

    . Эксп. Neurobiol 23: 86-92, 2014

    30.Линдси Р.М.: Факторы роста нервов (NGF, BDNF) усиливают регенерацию

    аксонов, но не требуются для выживания

    взрослых сенсорных нейронов. J Neurosci 8: 2394-2405, 1988

    31. McArthur JC, Stocks EA, Hauer P, Cornblath DR,

    Griffn JW: Плотность эпидермальных нервных волокон: нормативный справочник

    Диапазон значений

    и диагностическая эффективность. Arch Neurol 55:

    1513-1520, 1998

    32. Musazzi L, Rimland JM, Ieraci A, Racagni G, Domenici E,

    Popoli M: Фармакологическая характеристика BDNF pro-

    moters I, II и IV показывает что ввод серотонина и норэпинефрина

    достаточно для активации транскрипции.Int J Neuro-

    psychopharmacol 17: 779-791, 2014

    33. Nolano M, Simone DA, Wendelschafer-Crabb G,

    Johnson T, Hazen E, Kennedy WR: Местный капсаицин в hu-

    человека: параллельно потеря эпидермальных нервных волокон и болевые ощущения.

    . Боль 81: 135-145, 1999

    34. Оклендер А.Л .: Плотность оставшихся нервных окончаний

    в коже человека с постгерпетической невралгией и без нее после опоясывающего лишая. Боль 92: 139-145, 2001

    35.Оклендер А.Л., Риссмиллер Дж.Г., Гельман Л. Pain 120: 235-243, 2006

    36. Paranos S, Tomic MA, Micov AM, Stepanovic-

    Petrovic RM: Механизмы антигипералгезического действия топирамата

    в модели воспалительной гипералгезии на крысах.

    Fundam Clin Pharmacol 27: 319-328, 2013

    37.Петерсен К.Л., Райс Флорида, Фархади М., Реда Х,

    Роуботэм М.С.: Естественная история кожной иннервации

    после опоясывающего герпеса. Pain 150: 75-82, 2010

    38. Postma TJ, Vermorken JB, Liefting AJ, Pinedo HM,

    Heimans JJ: невропатия, вызванная паклитакселом. Ann Oncol 6:

    489-494, 1995

    39. Quasthoff S, Hartung HP: Риферическая нейропатия, вызванная химиотерапией. J Neurol 249: 9-17, 2002

    40. Раез Л.Е., Кобина С., Сантос Е.С.: Оксалиплатин в терапии первой линии

    при распространенном немелкоклеточном раке легкого.Clin Lung

    Рак 11: 18-24, 2010

    308 Журнал о болевом эффекте повторяющейся DBV при невропатии, вызванной оксалиплатином

    Токсин яда паука защищает растения от нападения насекомых

  • А
    Абдин

    А
    Девы

    E
    Olivella

    J
    Вильянуэва

    Икс
    Авиле

    р
    Габарра

    et al.
    (2005)
    ArticleTitleМножественная устойчивость к насекомым у трансгенных растений томатов, сверхэкспрессирующих два семейства ингибиторов протеиназ растений
    Завод Мол Биол
    57
    189–202

    Вхождение
    Ручка15821877

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD2MXjtV2hu7c% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1007 / s11103-004-6959-9

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • Atkinson RK, Howden MEH, Tyler MI и Vonarx EJ (1998) Инсектицидные токсины, полученные из пауков воронкообразной сети (Atrax или Hadronyche). Патент США № 5763568, Zeneca Limited, США.

  • ММ
    Брэдфорд

    (1976)
    ArticleTitleБыстрый и чувствительный метод количественного определения количества белка в микрограммах, основанный на принципе связывания белка с красителем.
    Анальный Биохим
    72
    248–254

    Вхождение
    Ручка 942051

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DyaE28XksVehtrY% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1016 / 0003-2697 (76)

    -3

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • JI
    Флетчер

    р
    Смит

    SI
    О’Донохью

    M
    Nilges

    M
    Коннор

    МЕНЯ
    Howden

    et al.
    (1997)
    ArticleTitleСтруктура нового инсектицидного нейротоксина ω-атракотоксина-HV1, полученного из яда австралийского воронкообразного паука
    Nat Struct Biol
    4
    559–566

    Вхождение
    Ручка: 9228949

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DyaK2sXksVeksrk% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1038 / nsb0797-559

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • E
    Гришин

    (1999)
    СтатьяНазваниеПолипептидные нейротоксины из ядов пауков
    евро J Biochem
    264
    276–280

    Вхождение
    Ручка104

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DyaK1MXlvFWkur4% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1046 / j.1432-1327.1999.00622.x

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • F
    Guerineau

    п
    Mullineaux

    (1993)
    Векторы трансформации и экспрессии растений

    RRD
    Крой

    (Ред.)
    Молекулярная биология растений Labfax
    Bios Scientific Publishers
    Оксфорд, Великобритания
    121–147

    Google ученый

  • RP
    Hellens

    EA
    Эдвардс

    NR
    Leyland

    S
    Фасоль

    ВЕЧЕРА
    Mullineaux

    (2000)
    ArticleTitlepGreen: универсальный и гибкий бинарный Ti-вектор для трансформации растений, опосредованной Agrobacterium
    Завод Мол Биол
    42
    819–832

    Вхождение
    Ручка108

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD3cXks12jsL0% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1023 / А: 1006496308160

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • РБ
    Хорш

    RT
    Fraley

    SG
    Роджерс

    PR
    Сандерс

    А
    Ллойд

    ЧАС
    Хоффман

    (1984)
    СтатьяНаследование функциональных генов у растений
    Наука
    223
    496–498

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DyaL2cXot12hsg% 3D% 3D

    Вхождение
    Ручка 17781445

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • Джеймс С. (2002) Предварительный просмотр, Глобальный статус коммерциализированных трансгенных культур: 2002.ISAAA Briefs No. 27. ISAAA, Итака, Нью-Йорк.

  • S
    Лоуренс

    (2005)
    СтатьяTitleAgbio продолжает расти
    Nat Biotechnol
    23
    281
    Вхождение
    Ручка: 15765074

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD2MXitF2nsLc% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1038 / nbt0305-281

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • Y
    Лю

    B
    Табашник

    S
    Мейер

    Y
    Carriere

    А
    Бартлетт

    (2001)
    СтатьяНазваниеГенетика устойчивости розовой совки к токсину Bacillus thuringiensis Cry1Ac
    Дж Экон Энтомол
    94
    248–252

    Вхождение
    Ручка11233121

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD3MXmtVKntrY% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1603 / 0022-0493-94.1.248

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • L
    Мехло

    D
    Гахаква

    PT
    Нгиа

    NT
    Loc

    Т
    Capell

    JA
    Сторожка

    et al.
    (2005)
    ArticleTitleАльтернативная стратегия обеспечения устойчивой устойчивости к вредителям генетически модифицированных культур
    Proc Natl Acad Sci (США)
    102
    7812–7816

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD2MXkvF2jtb8% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1073 / pnas.0502871102

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • S
    Мухат

    B
    Джуиру

    А
    Мосбах

    M
    Ваард
    ParticleDe

    JM
    Сабатье

    (2004)
    ArticleTitleРазнообразие складок токсинов животных, действующих на ионные каналы
    Biochem J
    378
    717–726

    Вхождение
    Ручка 14674883

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD2cXisVyktrY% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1042 / BJ20031860

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • RS
    Нортон

    ПК
    Паллаги

    (1998)
    ArticleTitleСтруктура цистинового узла токсинов ионных каналов и родственных полипептидов
    Токсикон
    36
    1573–1583

    Вхождение
    Ручка: 9792173

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DyaK1cXmsVSqtb0% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1016 / S0041-0101 (98) 00149-4

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • J
    Sambrook

    ER
    Fritsch

    Т
    Маниатис

    (1989)
    Молекулярное клонирование: лабораторное руководство
    Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор
    Вудбери, Нью-Йорк

    Google ученый

  • E
    Schnepf

    N
    Crickmore

    J
    Ри
    ParticleVan

    D
    Лереклюс

    J
    Баум

    J
    Feitelson

    et al.
    (1998)
    Название статьи
    Bacillus thuringiensis и его пестицидные кристаллические белки
    Микробиол Мол Биол Рев
    62
    775–806

    Вхождение
    Ручка: 9729609

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DyaK1cXmtFOju7w% 3D

    PubMed
    CAS

    Google ученый

  • EJ
    Стюарт

    F
    Ослунд

    J
    Беквит

    (1998)
    Статья Название: Образование дисульфидной связи в цитоплазме Escherichia coli : изменение роли тиоредоксинов in vivo на
    EMBO J
    17
    5543–5550

    Вхождение
    Ручка: 9755155

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DyaK1cXmvVyjsrY% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1093 / emboj / 17.19.5543

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • FW
    Studier

    AH
    Розенберг

    JJ
    Данн

    JW
    Дюбендорф

    (1990)
    ArticleTitleИспользование РНК-полимеразы T7 для управления экспрессией клонированных генов
    Методы Enzymol
    185
    60–89

    Вхождение
    Ручка2199796

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DyaK3cXlsVKltro% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1016 / 0076-6879 (90) 85008-С

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • БЫТЬ
    Табашник

    Т
    Деннехи

    MA
    Симы

    K
    Ларкин

    (2002)
    Статья НазваниеКонтроль устойчивой розовой совки ( Pectinophora gossypiella ) с помощью трансгенного хлопка, который продуцирует токсин Bacillus thuringiensis cry2Ab
    Appl Environ Microbiol
    68
    3790–3794

    Вхождение
    Ручка12147473

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD38XmtVaqurw% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1128 / AEM.68.8.3790-3794.2002

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • ЧАС
    Тамаоки

    р
    Миура

    M
    Кусуноки

    Y
    Кёгоку

    Y
    Кобаяши

    L
    Мородер

    (1998)
    ArticleTitle Сворачивающие мотивы, индуцированные и стабилизированные различными цистиновыми каркасами
    Белок Eng
    11
    649–659

    Вхождение
    Ручка: 9749917

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DyaK1cXmtVWqurg% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1093 / белок / 11.8.649

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • HW
    Тедфорд

    JI
    Флетчер

    GF
    король

    (2001)
    Статья НазваниеФункциональное значение β-шпильки в инсектицидном нейротоксине ω-атракотоксине-Hv1a
    Дж Biol Chem
    276
    26568–26576

    Вхождение
    Ручка11313356

    Вхождение
    Дескриптор1: CAS: 528: DC% 2BD3MXlsVKntLY% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1074 / jbc.M102199200

    PubMed
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • HW
    Тедфорд

    N
    Жиль

    А
    Менез

    CJ
    Деринг

    ГВт
    Zamponi

    GF
    король

    (2004a)
    ArticleTitleСканирование мутагенеза ω-атракотоксина-Hv1a выявляет пространственно ограниченный эпитоп, который придает селективную активность против кальциевых каналов насекомых
    Дж Biol Chem
    279
    44133–44140

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD2cXot1yns7w% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1074 / jbc.M404006200

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • HW
    Тедфорд

    BL
    Соллод

    F
    Маджио

    GF
    король

    (2004b)
    ArticleTitleАвстралийские пауки-воронки: опытные химики-инсектициды
    Токсикон
    43
    601–618

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD2cXislGjtro% 3D

    Вхождение
    Ручка 10.1016 / j.toxicon.2004.02.010

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • Икс
    Ван

    M
    Коннор

    D
    Уилсон

    ЧАС
    Уилсон

    грамм
    Николсон

    р
    Смит

    et al.
    (2001)
    СтатьяНазваниеОбнаружение и структура мощного и высокоспецифичного блокатора кальциевых каналов насекомых
    Дж Biol Chem
    276
    40306–40312

    Вхождение
    Ручка11522785

    Вхождение
    Ручка1: CAS: 528: DC% 2BD3MXotFGgs7g% 3D

    PubMed
    CAS

    Google ученый

  • JZ
    Чжао

    XL
    Поклонник

    XP
    Ши

    RM
    Чжао

    YL
    Поклонник

    (1997)
    СтатьяНазваниеПирамидирование генов: эффективная стратегия управления резистентностью Helicoverpa armigera и Bacillus thuringiensis

    Resist Pest Manage Newslett
    9
    19–21

    Google ученый

  • Лечение депрессии психоделиком, содержащимся в яде жабы

    К
    Бреннен Йенсен

    /

    Опубликовано

    Лето 2019

    Исследователи Джона Хопкинса потратили почти два десятилетия на изучение терапевтических свойств псилоцибина — психоактивного ингредиента так называемых волшебных грибов — при лечении таких недугов, как расстройство зависимости, депрессия и тревога.Но если псилоцибин станет первым психоделическим препаратом, одобренным для медицинского применения, он может столкнуться с довольно приземленным препятствием на пути к широкому распространению: медицинским страхованием.

    Психоактивный эффект препарата длится от четырех до шести часов, в течение которых его потребители нуждаются в постоянном наблюдении со стороны медицинского персонала. По словам исследователя психоделиков Джона Хопкинса Алан Дэвиса, это долгое и дорогое предложение, которое можно не покрыть.

    Введите яд жабы как потенциальную альтернативу волшебному грибу.Ну вроде как. Рассматриваемый психоактивный препарат, 5-MeO-DMT, чаще всего потребляется через синтетически произведенный пар, но также может быть получен из определенных растений или из яда жабы реки Колорадо. И предварительные исследования показывают, что он может бороться с депрессией и тревогой так же эффективно, как и псилоцибин, требуя гораздо более короткого времени, чтобы воспользоваться преимуществами.

    Представьте себе психодуховный ретрит с 5-MeO-DMT или, возможно, более неформальное групповое занятие в чьем-то доме. Пока играет музыка на заднем плане, участники беседуют друг с другом, рассказывая о своих чувствах и о том, чего они надеются достичь, принимая наркотик.Один за другим они по очереди вдыхают испарившуюся форму наркотика, в то время как фасилитатор обеспечивает их безопасность.

    Когда у людей действительно есть мистический опыт с психоделиками, они могут по-новому взглянуть на себя, свою связь со вселенной или, возможно, связь с Богом или конечной реальностью.

    Алан Дэвис

    Исследователь психоделиков Джона Хопкинса

    «Опыт начнется в течение 10–30 секунд, а затем вы станете физически недееспособным на 20–30 минут», — объясняет Дэвис.«Это означает, что вам нужно, чтобы кто-то, кто знает, что произойдет, ввел его вам и был рядом на случай, если у вас возникнут какие-либо сложные физиологические переживания». За этим следует часто мощный мистический опыт — чувство чистого осознания, свободы от самоограничений и связи с чем-то большим. Многие называют действие препарата невыразимым, буквально неописуемым на словах. У некоторых может искажаться восприятие времени, зрения и звука. А затем, менее чем через час, поездка завершается, и пользователи получают новый, изменяющий настроение взгляд на свою жизнь.

    Приверженцы 5-MeO-DMT, контролируемого вещества из Списка 1 с 2011 года, называют это лекарство Квинтэссенцией или, что более характерно, Молекулой Бога. Но хотя его психоактивные эффекты при правильном применении аналогичны псилоцибину, препарат, похоже, мало используется в рекреационных целях — точные цифры невозможно найти, потому что препарат не был включен в списки эпидемиологических исследований. Дэвис, научный сотрудник отдела исследований поведенческой фармакологии Медицинской школы, является одним из немногих исследователей, изучающих, кто, почему и как часто употребляет это лекарство.«Не многие люди писали об этом», — говорит Дэвис, объясняя его относительную неизвестность среди психоделиков. «Это также трудно найти».

    «Поскольку 5-MeO-DMT короткодействующий и длится примерно 30-90 минут, его гораздо проще использовать в качестве дополнения к терапии, поскольку современные методы лечения обычно включают 60-90-минутный сеанс». — Доктор Алан Дэвиш https://t.co/ztytnMqE1u

    — Группа психоделических исследований Джонса Хопкинса (@JHPsychedelics) 22 марта 2019 г.

    Для мартовского исследования, опубликованного в The American Journal of Drug and Alcohol Abuse, Дэвис провел онлайн-опрос 362 человек из группы, которая употребляет наркотик в церемониальных группах, в основном в западных Соединенных Штатах.Респонденты сообщили, что они посещали занятия, в которых участвовало от пяти до 12 человек, каждый из которых находился под наблюдением фасилитатора, который вводил препарат. Участники по очереди получали дозу, а затем завершали эксперимент «закрытым кругом» или «проверкой», где они делились своими мыслями о том, что только что произошло. Из 162 человек, сообщивших о тревоге или депрессии, примерно 80 процентов сообщили об улучшении этих состояний после приема препарата. Исследование не определило, как долго длились улучшения.

    Науке еще предстоит открыть, как именно психоделики приносят облегчение некоторым людям. Дэвис подозревает, что это может быть комбинация неврологических изменений в мозгу пользователей и понимания, полученного благодаря явной интенсивности психоделического опыта. «Когда у людей действительно есть мистический опыт с психоделиками, они могут по-новому взглянуть на себя, свою связь со вселенной или, возможно, связь с Богом или высшей реальностью», — говорит Дэвис. «Похоже, что эти люди испытали психотерапевтический эффект, хотя результаты являются скорее сигналом, чем окончательным ответом на вопрос о влиянии вещества на депрессию и тревогу.Однако они имитируют убедительные доказательства, которые мы наблюдаем с псилоцибином ».

    Дэвис и его соавторы опубликовали три журнальные статьи об использовании 5-MeO-DMT, поскольку они работают над обоснованием клинического исследования этого препарата. Он признает, что изучение запрещенных веществ «требует много времени и усилий», поскольку может быть трудно заручиться поддержкой обычных спонсоров исследований в области наркотиков, таких как Национальные институты здравоохранения. Но цель у него достойная: облегчить страдания. Он прослеживает интерес к психотерапевтическому потенциалу таких лекарств благодаря своему обучению клинической психологии в больнице по делам ветеранов, где он столкнулся с подгруппой травмированных пациентов, чьи проблемы с психическим здоровьем были тяжелыми и непоколебимыми.«Этот опыт действительно показал мне, насколько ограничены наши текущие методы лечения, и убедил меня, что мы должны исследовать все возможное, включая психоделики, чтобы найти больше возможностей для людей», — говорит он.

    Venom: Yoruba перевод, определение, значение, синонимы, произношение, транскрипция, антонимы, примеры | HTML Translate | Переводчик с английского на йоруба

    Эта избирательная кампания будет адской смесью яда , яда , мерзкой, как ванная в общежитии в канун Нового года.

    Иполонго ибо йии йу дже идапо апаади ти оро оскорбительный, би Угбин би балуве иле аракунрин кан ни Эфа Одун Тунтун.

    Если я смогу найти правильную дозу яда , эти растения смогут дать отпор, как животные.

    Ti Mo ba le rii iwọn lilo to yẹ ti oró awọn irugbin wọnyi yoo ni anfani lati ja sẹhin, bii awọn ranko.

    Хагрид, последнее, чем я хотел бы быть, это непрактичный, но яд Acromantula необычайно редок.

    Хагрид, ohun ikẹhin ti Mo fẹ lati jẹ jẹ ainidunnu ṣugbọn eefin Acromantula jẹ aiṣedeede toje.

    Некоторые воплощения симбиота Venom показали, что он способен воспроизводить самого себя.

    Diẹ ninu awọn iṣan ti Venom Symbiote ti han o ni anfani lati ṣe ararẹ.

    Яд гремучей змеи представляет собой смесь от пяти до 15 ферментов, ионов различных металлов, биогенных аминов, липидов, свободных аминокислот, белков и полипептидов.

    Яд гремучей змеи jẹ idapọpọ awọn энзим марун si 15, pọlọpọ awọn ирины, awọn амино биогенные, awọn ẹfọ, аминокислоты awọn ọfẹ, awọn ọlọjẹ, ати авен полипептиды.

    Имя Дэдпула становится следующим для миссии, и он хочет похитить актера Райана Рейнольдса, но Веном просит дать ему миссию, поскольку он покидает команду.

    Оруко Дэдпул фа ни атẹле забава в кан ати п о ф лати дзи аракунрин о ере Райан Рейнольдс, ugbọn Venom beere lati fun ni iṣẹ pataki naa, bi o ti n lọ kuro ni gbẹ.

    Яд восточной зеленой мамбы состоит из нейротоксинов и кардиотоксинов.

    Atomu mamba alawọ oorun ти oriṣa j awọn нейротоксины ати kadiotoxins mejeeji.

    В то время как яд некоторых видов опасен для людей, ученые сейчас исследуют возможность использования яда паука в медицине и в качестве экологически чистых пестицидов.

    Лакоко ти оро ти авọн ээя диẹ дже эву си энийян, авọн онимо иджинло сайенси н ṣэ ивади байи нипа лило ифин алантакун ни оогун ати би авọн ипакокоро ти ко ни доти.

    Средний выход яда за укус составляет от 100 до 150 мг, согласно Минтону.

    Apapọ eso venom fun ojola jẹ 100 si 150 miligiramu ni ibamu si Minton.

    Последняя игра трилогии MASK III — Venom Strikes Back была выпущена в 1988 году и представляла собой 2D-горизонтальную стрелялку.

    Раньше трилогия MASK III — Venom Strikes Back ni idasilẹ ni 1988 г. в двухмерном 2D-стиле.

    В США и Канаде изначально планировалось, что Venom принесет 60–70 миллионов долларов за первые выходные.

    Ni Amẹrika ати Ilu Kanada, Venom wa lakoko iṣẹ akanṣe si $ 60 — 70 milionu ni ibẹrẹ ṣiṣi ipari rẹ.

    Доение также используется в расширении для описания удаления яда из змей и пауков для производства яда против .

    Wara miliki tun lo nipasẹ itẹsiwaju lati ṣe apejuwe yiyọ ti iṣogo kuro ninu awọn ejò ati awọn alabẹbẹ, весело iṣelọpọ противоядие.

    Venom был возрожден Sony в марте 2016 года, при этом Арад и Толмач были продюсерами, а Данте Харпер написал новый сценарий.

    Venom sọji nipasẹ Sony ni Oṣu Kẹwa ọdun 2016, pẹlu Arad ati Tolmach ti iṣelọp, ati Dante Harper kikọ kikọ iboju tuntun kan.

    Свиньи — один из четырех известных видов млекопитающих, которые обладают мутациями никотинового рецептора ацетилхолина, которые защищают от змеиного яда .

    Awn ẹlẹdẹ jẹ kan ninu awọn ẹda mrin ti a mọ eyiti o ni awọn iyipada ninu olugba никотиновый ацетилхолин ти o daabobo lodi si iṣu ejo.

    Змеиный яд представляют собой сложные смеси белков и хранятся в железах яда на затылке.

    Awn ibi isere eṣu j awọn idapọpọ idapọ ти авọн ọlọjẹ, ати пе о ва ни фипамọ ни авн кикеке ти о ва ни hin ori.

    На следующее утро Кэхиллы пытаются пораньше найти змею Тонлесап и извлечь из нее яд .

    Ni owurọ ọjọ keji, awọn Cahills gbiyanju lati ni ibẹr ibẹr lori wiwa ejò Tonle Sap ati yiyo iṣogo rẹ.

    К началу 1990-х годов антигерои стали скорее правилом, чем исключением, и среди самых популярных были «Кабель» от Marvel Comics, а также «Веном » и «Спаун» из Image Comics.

    Ni kutukutu awọn ọdun 1990, awọn antiheroes ti di ofin dipo ki o ya sọt, ati ninu awọn olokiki julọ ni Marvel Comics ‘Cable ati Venom ati Image Comics’ Spawn.

    Ядовитые змеи , которые используют гемотоксины, обычно имеют клыки перед ртом, что облегчает им введение яда своим жертвам.

    Awn ejò iṣupọ ti o lo awọn гемотоксины nigbagbogbo ni awọn apọn ni iwaju ẹnu wọn, jẹ ki orọrun fun wọn lati ara kinibo sinu awọn olufaragba wọn.

    Потенциально это одна из самых опасных змей Северной Америки из-за своих длинных клыков, внушительных размеров и высокого выхода яда .

    Ни агбара, эй дзё окан нину авọн эдзё ти о леву джуло ни Арива Амрика, нитори авн апọн гигун ро, ивọн ти о янилену, ати эсо атому гига.

    Новая команда, состоящая из Красного Халка, Дэдпула, Электры, Агента , Венома и Карателя, дебютировала в составе Marvel NOW!

    Gbẹ tuntun ti a e pẹlu Red Hulk, Deadpool, Elektra, Aṣoju Aṣoju, ati debisher Punisher gẹgẹbi apakan ti Oniyalenu NII!

    Нифельхейм играет олдскульный блэк-метал, вдохновленный такими группами, как Venom , Bathory, бразильскими трэш-металлическими группами Vulcano, Holocausto и Sarcófago и Czech Master’s Hammer.

    Nifelheim ṣe akọrin irin dudu dudu ile — iwe ti o ni atilẹyin nipasẹ awọn ẹgbẹ bii Venom, Bathory, Awọn gbẹ irin ti Brazil bi Vulcano, Holocausto ati Sarcófago ati чешский мастерский молот.

    Ящерицы обладают множеством приспособлений против хищников, включая бег и лазание, яд , камуфляж, аутотомию хвоста и рефлекторное кровотечение.

    Awn alangba ni orisirisi awọn ifasiṣiparọ antipredator, pẹlu mimu ati gigun, iṣogo, камуфляж, autotomi iru, ати ẹj фифа.

    Старые змеи обладают более сильным ядом , а более крупные змеи часто способны хранить его в больших количествах.

    Эдзё атидзё ни агбара моего диẹсии, ати авн эджо нла ни игбагбогбо лагбара лати титоджу авọн ипеле гига июл.

    Джек О’Лантерн, с которым сражался агент Веном утверждает, что убил всех выживших предыдущих Джеков О’Лантернов, что оставляет неопределенность статуса Беркхарта.

    Джек О’Лэнтернс и нипасẹ Агент Веном, как я понимаю, па гбогбо авọн ти о луọ Джек О’Лэнтернс ти тло, i ipo ipo Berkhart ko daju.

    Состав яда восточной зеленой мамбы аналогичен составу других мамб, каждая из которых содержит преимущественно трехпальцевые токсины, за исключением черной мамбы.

    Акопọ ти мамба алав алавọ ила — оорун джẹ эйити о даби ти мамбас мииран, гбогбо эйити они авọн аṣоджу маджеле ти ика мẹта — джулọ, ято си мамба дуду.

    nAChR не может связывать ACh при связывании с любым из змеиного яда α — нейротоксинов.

    NAChR ko ni agbara lati dipọ ACh nigbati o ba di eyikeyi si ejò α — нейротоксины.

    Веном Симбиот уязвим для огня и звуковых волн, вызывая сильную боль и истощение, если выдержит достаточное воздействие.

    Venom Symbiote jẹ ipalara si ina ati awọn igbi sonic, nfa o ni irora ati imukuro nla ti o ba ṣetọju ifihan to.

    Ящерицы используют различные приспособления для борьбы с хищниками, включая яд , , маскировку, рефлекторное кровотечение и способность приносить в жертву и отращивать свои хвосты.

    Awn alangba lo lilo awọn orisirisi awọn ifasipo antipredator, pẹlu sunmi, камуфляж, фифа ẹjẹ, ати agbara lati rubọ ati ки о тун awọn iru wọn.

    Яд муравья — это любой из раздражителей и токсинов, вызываемый муравьями, или их смесь.

    Oró kokoro jẹ eyikeyi ti, tabi adalu, awọn irunu ati majele ti awọn kokoro mu.

    Симбиот связывается со своим новым хозяином, Ли Прайсом, запускает третий том серии комиксов «Яд ».

    Awn iwe adehun симбиот pẹlu agbalejo tuntun rẹ, Lee Iye, ifilọlẹ iwọn 3 ti jara iwe apanilerin Oró.

    Поскольку яд обычно не опасен для жизни, яд против использовался как обезболивающее, а не для спасения жизней.

    Niwọn igba ti majele kii ṣe idẹruba aye nigbagbogbo, a ti lo противоядие bi iderun irora ati kii ṣe lati fipamọ awọn ẹmi.

    .

    Add a comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *